メチル水銀の個体差・感受性を決定するメチル水銀脱メチル化酵素の探索

寻找决定个体差异和对甲基汞敏感性的甲基汞去甲基酶

基本信息

批准号：
22K19850
负责人：
清野正子
金额：
$ 4.16万
依托单位：
Kitasato University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-06-30 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

本研究の目的は, メチル水銀から産生する無機水銀がメチル水銀毒性の個人差を生む実態であるという仮説を検証することである。水俣病やイラクのメチル水銀中毒の事例から, 摂取したメチル水銀の量と発現毒性に正の相関を示さない例がみられるように, メチル水銀の感受性に関しては個人差が大きい。メチル水銀は生体内で約5%が脱メチル化し, 無機水銀が産生されることが知られているが, 脱メチル化酵素は同定されておらず, 無機水銀の産生機構は不明である。申請者は, 生体内に脱メチル化酵素が存在し, 発現するアイソザイムの違いによってメチル水銀感受性の個体差が生まれるという仮説を立て, それを検証する。本研究では, メチル水銀の脱メチル化酵素を同定し, メチル水銀から産生する無機水銀による神経変性疾患および糖尿病の発症, 増悪に関わる遺伝子発現に与える影響を明らかにする。このことにより, メチル水銀の摂取が原因で発症・増悪する疾患の予防や治療などへ応用できる。申請者はMerBの研究から, 細胞内で生じた無機水銀は、メチル水銀の細胞毒性の強さを決める実行因子となりうる知見を得た。本年度は、この細胞毒性の違いを明らかにするため、野生型細胞とMerB発現細胞を用いてオートファジー応答について詳細に検討した。その結果、MerB発現細胞特異的なオートファジー応答を見出し、この応答が無機水銀の細胞毒性を決定する因子の一つである可能性を見出した。

这项研究的目的是检验以下假设：甲基汞产生的无机汞在甲基压毒性中产生个体差异。在伊拉克的Minamata疾病和甲基汞中毒的情况下，在某些情况下，摄入的甲基汞量与表达的毒性之间没有正相关，并且甲基汞的敏感性存在很大的个体差异。众所周知，大约5％的甲基汞在体内脱甲基化并产生无机汞，但尚未鉴定出脱甲基酶，并且尚不清楚生产无机汞的机理。申请人假设脱甲基酶存在于体内，并且表达的同工酶的差异导致甲基汞敏感性的个体差异，并对此进行了测试。在这项研究中，我们鉴定出甲基汞的脱甲基酶，并阐明甲基汞产生的无机汞对神经退行性疾病和糖尿病的发育和加剧的影响。这可以应用于预防和治疗由于摄入甲基汞而导致形成或加剧的疾病。申请人从MERB研究中获得的结果表明，细胞内产生的无机汞可能是决定甲基晶细胞毒性强度的性能因素。在今年，为了阐明细胞毒性的差异，我们使用野生型细胞和表达MERB的细胞详细研究了自噬反应。结果，我们发现了对MERB表达细胞的特异性自噬反应，并发现该反应可能是确定无机汞细胞毒性的因素之一。