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受容体GPR75を介した過食・肥満の新規メカニズム解明と抗肥満薬シーズの探索

阐明受体GPR75介导的暴饮暴食和肥胖新机制并寻找抗肥胖药物种子

基本信息

批准号：
22K19245
负责人：
上野山賀久
金额：
$ 4.08万
依托单位：
Nagoya University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-06-30 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K19245/
关键词：
過食肥満

项目摘要

本研究の目的は、先行研究において抗肥満薬の標的となる可能性を見いだしたGタンパク質共役受容体GPR75を介した過食・肥満のメカニズムを解明し、さらに、生殖機能に全く毒性を示さない抗過食・抗肥満薬のシーズとなるGPR75拮抗剤を探索することである。そのため、モデル動物であるラットを用いて、高脂肪食による過食や肥満におけるGPR75シグナリングの役割について検討した。高脂肪食あるいは通常食を給与したラットから、様々な臓器を採取し、過食、肥満、糖・脂質の代謝異常に関わる候補因子の遺伝子発現を検討し、これらの原因となる候補遺伝子を複数見出した。さらに、GPR75発現細胞の局在を明らかにするために、野生型ラットより臓器を採取し、ウエスタンブロットあるいは組織学的な解析 (免疫組織化学、in situ hybridization) を行った。GPR75欠損ラットにおいて頻回採血を行い、GPR75欠損ラットが野生型ラットと変わらない黄体形成ホルモンのパルス状分泌を示すことを明らかにした。さらに、交配実験により、GPR75欠損ラットが繁殖可能であることを明らかにした。また、HEK293細胞を用いたGPCR活性化測定法 (TGFa切断アッセイ) を立ち上げ、GPR75内因性リガンド候補による予備試験を実施し、低分子化合物ライブラリー (8万化合物) を用いたGPR75作動薬、拮抗薬の探索の準備を進めた。

The purpose of this study is to investigate the possibility of GPR75 as an inhibitor of anti-obesity and anti-obesity. For example, if you eat high fat foods, you may eat high fat foods. If you eat high fat foods, you may eat high fat foods. High fat diet usually gives rise to food, food, organ, food, fat, sugar and lipid metabolism abnormalities, candidate factors for gene occurrence, cause, candidate gene occurrence, multiple occurrence. In addition, GPR75-expressing cells were identified by histological analysis (immunohistochemistry, in situ hybridization) of wild-type and wild-type cells. GPR75 is deficient in the formation of luteal cells, and GPR75 is deficient in the formation of luteal cells. GPR75 is not suitable for reproduction. GPCR activity assay (TGFa cleavage) was developed in HEK293 cells, preliminary tests were carried out for GPR75 intrinsic protein candidates, and preparations for GPR75 action and antagonist exploration were made for low molecular weight compounds (80,000 compounds).