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胚固有の低酸素微小環境が誘導する初期赤血球造血と個体発生の新機軸

胚胎特异性缺氧微环境诱导的早期红细胞生成和个体发育的新颖性

基本信息

批准号：
22K19396
负责人：
鈴木教郎
金额：
$ 4.08万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-06-30 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K19396/
关键词：
酸素遺伝子改変マウス個体発生赤血球造血

项目摘要

酸素は動物細胞の維持・活動に不可欠であり、酸素不足は生命存続を脅かす低酸素ストレスとなる。しかし、血液循環系が成立するまでの初期胚では、酸素供給は胚周辺の溶存酸素の拡散に依存しているため、赤血球を介した効率的な酸素供給ができない。そのうえ、初期胚は細胞増殖や細胞移動に大量の酸素を消費するため、初期胚は全体的に重篤な低酸素状態に陥っている。本研究では、循環系成立前後のマウス胚を用いて、胚内酸素分布を明らかにする。また、低酸素領域において低酸素誘導性転写因子HIFが活性化して赤血球造血因子産生を誘導することを示す。さらに、血管や神経組織などの正常な形成にも胎仔固有の低酸素環境が必要であることを示し、胚内低酸素環境はストレスではなく、個体発生を誘導するシグナルとして必須の役割を担っていることを提唱する。初年度は、マウスの血液循環系が成立する胎生9日目前後において、胎仔が全身性に低酸素状態に陥っており、HIF1aおよびHIF2aが活性化していることを確認した。また、赤血球造血因子エリスロポエチンの遺伝子発現が主にHIF2aの活性化によって誘導されることを見出した。さらに、胎生後期のエリスロポエチン産生もHIFによって制御されることを明らかにした。以上の結果から、胎生期の赤血球造血は、成体と同様に、HIFによるエリスロポエチン産生制御系を介して、低酸素誘導的に制御されていることを明らかにした。

Acid deficiency threatens the survival of animal cells. During the initial period of blood circulation, the supply of acid depends on the dispersion of soluble acid in the peripheral blood, and the supply of acid in the middle of blood circulation depends on the efficiency of blood circulation. In the early embryo, cell proliferation and cell migration lead to a high level of acid consumption. In the early embryo, the whole cell is in a low acid state. This study was conducted to clarify the distribution of acid in embryos before and after the establishment of cyclic system. In addition, the activation of hypoxia-inducible factor HIF in the hypoxia-domain indicates the induction of hematopoietic factor production. The low acid environment inherent in the fetus is necessary for the normal development of vascular and nervous tissues, and the low acid environment in the embryo is necessary for the induction of individual development. In the early years, the blood circulation system of the fetus was established. Before and after the 9 th day of birth, the fetus was in a systemic low acid state, and HIF 1a and HIF 2a were activated. The expression of HIF-2a gene is mainly induced by the activation of HIF-2a. In the late stages of life, HIF is produced in the late stages of life. The above results show that HIF can induce erythropoiesis, adult erythropoiesis and hypothyroidism.