非定型TCR複合体を形成する機能不全耐性T細胞集団の作出とがん治療への応用

创建可形成非典型 TCR 复合物的功能障碍抗性 T 细胞群及其在癌症治疗中的应用

• 批准号: 22K19455
• 负责人: 福島 祐二
• 金额: $ 4.08万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-06-30 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K19455/
• 关键词: T細胞機能不全; 非定型TCR; 活性制御; がん

T細胞は生体内に発生したがん細胞を排除する働きを持つ。免疫チェックポイント阻害剤の臨床応用に代表される近年のがん免疫研究の発展により、T細胞に生じる機能不全の克服ががんの抑制に極めて重要であることが分かってきたが、その方途は十分には確立されていない。申請者らはこれまで、T細胞抗原受容体（TCR）に対する特定の制御分子の会合とそれに伴う活性化シグナル伝達の増強が機能不全の打開に寄与しうることを見出してきた。これに着想を得た本研究は、がん抗原との遭遇に応じてTCR構成因子（CD3サブユニット）を活性増強力のある改変型に置換し、機能不全に抵抗性を示すT細胞の作出法を開発する。さらに、本T細胞集団の投与により担がんマウスの抗腫瘍効果を向上させることを検討し、新たながん治療法創出に資する科学的な基盤を確立することを目指す。令和4年度はまず、計画当初に設計した改変型CD3z（CD3z細胞外領域にTCR制御に関与する細胞表面分子を連結させたタイプの改変型）を作製し、予備検討のためT細胞株へ遺伝子導入したが、細胞表面上に安定的に発現しない、TCRに取り込まれない等、性質や立体構造上の問題があることが示唆された。そこで、CD3z遺伝子ノックアウトT細胞株を作製し、これを用いて改変型CD3zの発現/TCR形成/活性増強効果の簡便な評価系を確立した。本評価系にて、シグナル伝達を向上しうる様々なタイプの分子設計を追加検討したところ、上記の問題についてはタンパク質の連結方法または改変部位の変更により解消しうることが分かってきた。また、がん抗原との遭遇に応じて改変型を発現させるためのプロモーター搭載ベクターの作製も行った。本研究の基礎となる研究成果については、原著論文として発表した。

T cells were born in vivo and were not allowed to survive in vivo. The immune system is used to prevent the development of immune research in recent years, and the T-cell immune system is not fully capable of overcoming the problem that it is important to prevent the development of immune research in recent years. The applicant requires that the specific regulatory molecules of the T cell antigen acceptor (TCR) will meet with the active vaccine to ensure that the machine can not be fully opened and sent to the receiver. The purpose of this study is to obtain the results of this study, the activity of anti-tumor antigen encounters TCR factor (CD3), the activity of modified antigens, and the incomplete resistance that indicates that T cells are involved in this study. The whole body of cells is divided into two groups: the control group, the control group and the control group. In 2004, we designed the modified CD3z (CD3z extracellular domain TCR to control the cell surface molecular linkage between the cell surface of the cell and the cell surface of the cell), and pretreated the T cell strain of the cell to be loaded into the cell, stable on the surface of the cell, TCR and so on. There is a problem in the construction of a stereoscopic system. The formation

项目成果

cis interaction of CD153 with TCR/CD3 is crucial for the pathogenic activation of senescence-associated T cells

• DOI: 10.1016/j.celrep.2022.111373
• 发表时间: 2022-09-20
• 期刊: CELL REPORTS
• 影响因子: 8.8
• 作者: Fukushima, Yuji;Sakamoto, Keiko;Hattori, Masakazu
• 通讯作者: Hattori, Masakazu