消化管グルコース排泄の生理・病理的意義に関する包括的解析

本研究では、代表者が見出した糖尿病治療薬メトホルミンが腸管内腔へのグルコース排泄を促進するという新知見に基づき、腸管内腔グルコース排泄の糖代謝恒常性維持機構における意義を明らかとすることを目指す。まずPET-MRIを用いて経静脈的に投与した18F-FDGの腸管内腔の移動速度を定量する方法を確立した。18F-FDGの移動量を２コンパートメントモデルによって解析することにより、グルコースの腸管内への移動量を推定した。その結果、メトホルミン服用群で時間当たり約1.6g、非服用群では時間当たり0.4gのグルコースが腸管内に排泄されることを明らかとした。また、正常血糖高インスリンクランプ中に経口的にグルコースを負荷することにより、経口的に摂取したグルコースの肝臓への取り込み能を推定できるグルコースクランプ法(Clamp-oral glucose load: Clamp OGL) のプロトコールを確立した。メトホルミンまたは対照薬を服用する２型糖尿病患者に対して、Clamp OGL及びPET-MRIによる腸管内グルコース排泄定量を実施する無作為ランダム化臨床試験を開始し、予定試験患者数の約90%のリクルートを終了した。マウスに安定同位体13C標識グルコースを静脈投与した後、糞便及び血漿試料を質量分析に供し、グルコース代謝物の定量と安定同位体標識化率を算出することを試みた。糞便中に13C標識グルコースは検出されなかったが、プロピオン酸、酪酸、酢酸などの短鎖脂肪酸の13C標識率は増加し、メトホルミン投与によってプロピオン酸の13C標識率は更に増加し、酢酸や酪酸においても増加傾向を認めた。この結果から、血中のグルコースは腸管内に移動し、腸内細菌によって短鎖脂肪酸へと代謝されることが明らかとなった。

本研究では、代表者が見出した糖尿病治療薬メトホルミンが腸管内腔へのグルコース排泄を促進するという新知見に基づき、腸管内腔グルコース排泄の糖代謝恒常性維持機構における意義を明らかとすることを目指す。まずPET-MRIを用いて経静脈的に投与した18F-FDGの腸管内腔の移動速度を定量する方法を確立した。18F-FDGの移動量を２コンパートメントモデルによって解析することにより、グルコースの腸管内への移動量を推定した。その結果、メトホルミン服用群で時間当たり約1.6g、非服用群では時間当たり0.4gのグルコースが腸管内に排泄されることを明らかとした。また、正常血糖高インスリンクランプ中に経口的にグルコースを負荷することにより、経口的に摂取したグルコースの肝臓への取り込み能を推定できるグルコースクランプ法(Clamp-oral glucose load: Clamp OGL) のプロトコールを確立した。メトホルミンまたは対照薬を服用する２型糖尿病患者に対して、Clamp OGL及びPET-MRIによる腸管内グルコース排泄定量を実施する無作為ランダム化臨床試験を開始し、予定試験患者数の約90%のリクルートを終了した。マウスに安定同位体13C標識グルコースを静脈投与した後、糞便及び血漿試料を質量分析に供し、グルコース代謝物の定量と安定同位体標識化率を算出することを試みた。糞便中に13C標識グルコースは検出されなかったが、プロピオン酸、酪酸、酢酸などの短鎖脂肪酸の13C標識率は増加し、メトホルミン投与によってプロピオン酸の13C標識率は更に増加し、酢酸や酪酸においても増加傾向を認めた。この結果から、血中のグルコースは腸管内に移動し、腸内細菌によって短鎖脂肪酸へと代謝されることが明らかとなった。