STRUCTURE-FUNCTION ANALYSIS OF DAX-1 USING Molecular analysis

使用分子分析对 DAX-1 进行结构功能分析

基本信息

  • 批准号:
    09470176
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 7.81万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
  • 财政年份:
    1997
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    1997 至 1999
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

The DAX-1 provides one of the rare known examples of mammalian transcriptional repressors whose the loss of function is associated with a congenital disorder, Adrenal hypoplasia congenita (AHC). However, the information about the structure-function of the DAX-1 or its function at the molecular level is so limited. Therefore, we performed first in this project the mutation analysis of the DAX-1 gene in the 20 suspected patients with X-linked AHC from 16 families. We identified three frameshift mutation (151 delAG, 935delC, 1376delTinsG), three nonsense mutations (Y91X. Y271X, Q395X), five missense mutations (V269D, L278R. W291C, L466R) and two deletion mutations. We showed that these missense mutations reduced their ability to silence StAR promotor activity, suggesting nonfunctional. All missense mutations reported are located only in the C-terminal presumptive ligand-binding domain. Thus, it was suggested that the C-terminal half of the DAX-1 protein may be important than the N-termina … More l half for DAX-1 function. The 3-D structure of the ligand binding domain we constructed also supported these findings. Clinical analysis showed that there was no correlation between the age at presentation and the type of the mutation. Furthermore, we identified five adolescent and adult patients with hypogonadotropic hypogonadism. Nevertheless, they retained normal Leydig cell functions, but they had impaired Sertoli cell function. This suggests that DAX-1 plays some role in gonadotropin secretion and also spermatogenesis. We could demonstrate that the wild type DAX-1 suppresses the LH β promoter activity, but the mutant DAX-1 displayed the loss of function for gonadotropin secretion.We also analyzed the mechanism of action of DAX-1. This project suggested also DAX-1 suppress the human StAR gene promoter function, that it can act in part through cis element binding SF-1, and associates with the coactivaor RIP140, which modulates DAX-1 action. However, these analysis indicated that the full picture of the wide phenotypic variability in the patients with AHC may not be explained solely by the loss of the repressor function of the DAX-1 itself. Less
DAX-1提供了一个罕见的已知哺乳动物转录抑制因子的例子,其功能的丧失与先天性疾病,先天性肾上腺发育不全(AHC)。然而,关于DAX-1的结构-功能或其在分子水平上的功能的信息是如此有限。因此,本课题首先对来自16个X连锁AHC家系的20例疑似患者进行了DAX-1基因突变分析。我们发现了三个移码突变(151 delAG,935 delC,1376 delTinsG),三个无义突变(Y 91 X,1376 delTinsG)。Y271 X,Q395 X),5个错义突变(V269 D,L278 R. W291 C,L466 R)和两个缺失突变。我们发现,这些错义突变降低了它们沉默星星启动子活性的能力,表明无功能。所有报道的错义突变仅位于C-末端假定配体结合结构域。因此,这表明DAX-1蛋白的C-末端的一半可能比N-末端的一半重要。 ...更多信息 l一半用于DAX-1功能。我们构建的配体结合结构域的3-D结构也支持这些发现。临床分析表明,发病年龄与突变类型无关。此外,我们确定了5名青少年和成人低促性腺激素性腺功能减退症患者。尽管如此,他们保留了正常的Leydig细胞功能,但他们的支持细胞功能受损。这表明DAX-1在促性腺激素分泌和精子发生中起一定作用。结果表明,野生型DAX-1抑制LH β启动子的活性,而突变型DAX-1则表现出促性腺激素分泌功能的丧失,并对DAX-1的作用机制进行了分析。本研究还表明DAX-1抑制人星星基因启动子的功能,它可以部分通过顺式元件结合SF-1发挥作用,并与调节DAX-1作用的辅激活因子RIP 140结合。然而,这些分析表明,AHC患者广泛的表型变异的全貌可能不能仅仅通过DAX-1本身阻遏物功能的丧失来解释。少

项目成果

期刊论文数量(0)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Abe S, et al.: "A novel missense mutation (Leu466R) of the DAX-1 gene in patinets with X-linked adrenal hypolasia congenita"Am J Med Genet. 84. 87-89 (1999)
Abe S 等人:“X 连锁先天性肾上腺发育不全患者中 DAX-1 基因的新型错义突变 (Leu466R)”Am J Med Genet。
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阿部修司: "X連鎖型先天性副腎低形成症の1例-DAX-1遺伝子の下垂体-性腺系に対する影響の検討" ホルモンと臨床. 46. 949-952 (1998)
Shuji Abe:“X 连锁先天性肾上腺发育不全的病例 - DAX-1 基因对垂体-性腺系统影响的检查”《激素与临床科学》46. 949-952 (1998)。
  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
藤枝憲二: "今日の小児治療指針第11版 先天性副腎低形成症" 医学書院, pp195 (1997)
Kenji Fujieda:《当今儿科治疗指南第 11 版先天性肾上腺发育不全》Igakushoin,第 195 页(1997 年)
  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
Mukai, T., et al.: "Expression of Dax-1 in the adrenal gland"Molecular Steroidogenesis. 223-224 (2000)
Mukai,T.,等人:“肾上腺中 Dax-1 的表达”分子类固醇生成。
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    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
Fujieda K.et al.: "DAX-1 mutations in adrenal hypoplasia congenita"Molecular Steroidogenesis. 341-344 (2000)
Fujieda K.等人:“先天性肾上腺发育不全中的 DAX-1 突变”分子类固醇生成。
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    0
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