タンパク質構造ダイナミクスの解析のための階層線形モデルの枠組みでの共分散推定

点击翻译按钮获取中文摘要

タンパク質の働きは、その構造変動や構造ダイナミクスに結びついていると考えられているが、それらは静的構造の集団あるいは集団間の遷移ととらえることができる。本研究では、このような構造の階層性に着目し、タンパク質の構造変化を階層線形モデルで表現する。より正確には、変量効果モデルの一種である分散要素モデルにより集団間の構造変動と集団内での構造変動を分離する方法（REM法）を開発した。また、それとの比較の目的で開発した二段階（TS）法も、標本サイズが大きい場合は有用な手法であることが明らかになった。このTS法は、それぞれ集団の平均構造を母数とみなして推定し、それらから母平均構造を推定するものであるため、母数効果モデルの一種である。いずれの手法も最尤法（ML）にも基づいており、分散共分散行列（以下、共分散行列）は過小推定となる。2022年度は、この点に対応した。すなわち、TS法については、分散分析と同様の自由度の補正を行う方法としたが、REM法については、制限付き最尤推定法（REML）による推定量を求め、その推定法を実装した。数値実験により、期待通り、バイアスの減少が確認できた。また、βラクタマーゼの一種のKPC2、及び、薬物代謝酵素シトクロム P450 ファミリー2（CYP2）酵素群のPDB登録結晶構造等に本研究の手法を適用した。前者では、構造クラスタリングと組み合わせて特徴的なダイナミクスや特異構造の検出が有効に行えた。また、CYP2への適用例では、集団間・内変動の分離が、酵素（集団）間での活性部位サイズの違いの補正（集団間変動の分離）として機能し、全酵素（集団）に共通する CYP2 に普遍の活性部位の構造変化（open/close動作）を捉えることができた。これは、階層線形モデルの非常に有用な新しい適用方法と考えられる。