新規フェロトーシス抑制因子CNDP2によるシステイン再利用系の生理機能の解明

細胞内の主要な抗酸化物質であるグルタチオンの枯渇が引き金になり、鉄イオン依存性細胞死（フェロトーシス）が誘導される。本研究では、申請者らがフェロトーシス抑制遺伝子として同定したCNDP2の生体内での生理機能の解明を目指した研究をおこなっている。CNDP2はグルタチオン分解のより細胞内のシステイン再利用系として機能することが予想されるため、本機能の解析のためにゲノム編集によりCNDP2を欠損する細胞株の作製に取り組んでいる。本細胞の作製が済み次第、フェロトーシス誘導剤への感受性やフェロトーシス関連遺伝子との関係を解析する予定である。腎臓は特にフェロトーシスに脆弱である組織であること示唆されており、CNDP2は腎臓でも発現することから、CNDP2は腎保護的に働くこと予想される。そこで、CNDP2遺伝子欠損マウスを用いて、ストレプトゾトシン（STZ)誘導性Ⅰ型糖尿病モデルによる腎障害への影響を検討した。STZ投与後、CNDP2欠損マウスは野生型（WT)マウスと同程度の血糖値の上昇を示し、腎機能や肝機能のマーカーによる生化学検査では、WTのマウスと比較して有意な差が見られなかったことから、本モデルではCNDP2の生理機能は明らかにすることが出来なかった。本モデルでは腎障害が軽度であったことから、今後は片腎摘出後にSTZ投与を行ない、より重度な腎障害モデルでの検討を進める予定である。食品由来のフェロトーシスを抑制する化合物の探索のため、シスチン輸送体xCTを欠損する細胞を用いて、20種類以上の食品抽出物のスクリーニングを実施した。その結果、ネギ科の野菜や黄檗、クロモジにフェロトーシス抑制効果、酒粕に細胞内グルタチオン増大効果があることが見いだされた。今後、これらの食品抽出物とCNDP2との関連について解析と共にどうような分子機序でフェロトーシスを抑制するかを検討する予定である。

細胞内の主要な抗酸化物質であるグルタチオンの枯渇が引き金になり、鉄イオン依存性細胞死（フェロトーシス）が誘導される。本研究では、申請者らがフェロトーシス抑制遺伝子として同定したCNDP2の生体内での生理機能の解明を目指した研究をおこなっている。CNDP2はグルタチオン分解のより細胞内のシステイン再利用系として機能することが予想されるため、本機能の解析のためにゲノム編集によりCNDP2を欠損する細胞株の作製に取り組んでいる。本細胞の作製が済み次第、フェロトーシス誘導剤への感受性やフェロトーシス関連遺伝子との関係を解析する予定である。腎臓は特にフェロトーシスに脆弱である組織であること示唆されており、CNDP2は腎臓でも発現することから、CNDP2は腎保護的に働くこと予想される。そこで、CNDP2遺伝子欠損マウスを用いて、ストレプトゾトシン（STZ)誘導性Ⅰ型糖尿病モデルによる腎障害への影響を検討した。STZ投与後、CNDP2欠損マウスは野生型（WT)マウスと同程度の血糖値の上昇を示し、腎機能や肝機能のマーカーによる生化学検査では、WTのマウスと比較して有意な差が見られなかったことから、本モデルではCNDP2の生理機能は明らかにすることが出来なかった。本モデルでは腎障害が軽度であったことから、今後は片腎摘出後にSTZ投与を行ない、より重度な腎障害モデルでの検討を進める予定である。食品由来のフェロトーシスを抑制する化合物の探索のため、シスチン輸送体xCTを欠損する細胞を用いて、20種類以上の食品抽出物のスクリーニングを実施した。その結果、ネギ科の野菜や黄檗、クロモジにフェロトーシス抑制効果、酒粕に細胞内グルタチオン増大効果があることが見いだされた。今後、これらの食品抽出物とCNDP2との関連について解析と共にどうような分子機序でフェロトーシスを抑制するかを検討する予定である。