Development of therapeutic and preventive agents for Alzheimer's disease based on BDNF expression in the brain

本年度は、アルツハイマー病モデルマウスを用いた脳内、特に海馬におけるBDNF遺伝子発現変化の基礎的な解析、およびアルツハイマー病モデルマウス脳内BDNF発現変化を経時的にモニタリングするためのマウス作出を行った。家族性アルツハイマー病で発見されたアミロイド前駆体タンパク質およびプレセニリン１の変異体を発現するトランスジェニックマウスである5xFADマウスを用いて解析を行った結果、12週齢および28週齢の雌性5xFADマウス海馬において、BDNF mRNA発現が有意に低下することが明らかとなった。5xFADマウスでは、雄性マウスと比較すると雌性マウスにおいてAβ産生が多いことが報告されており、またAβはBDNF遺伝子発現制御に関わるCREB依存的な転写を抑制することから、雌性5xFADマウスでは雄性マウスよりもAβ産生量が多いためにBDNF発現が低下した可能性が考えられた。また、12週齢の雌性5xFADマウスでは海馬におけるBDNF発現が低下したが、この時期では記憶学習障害は認められないことが報告されている。そのため、Aβ産生によるBDNF発現低下は、記憶学習障害よりも前に生じることが示唆された。アルツハイマー病脳内BDNF発現の時空間的な変化をより詳細に解析するため、発光イメージングによりBDNF発現変化を生体マウスで可視化することが可能なトランスジェニックマウスと5xFADマウスを掛け合わせた新規マウス作出を試みた。本研究計画時は、ホタルルシフェラーゼをイメージングプローブとして用いたBDNF-Lucマウスを用いる予定であったが、より高輝度の発光が検出される新規トランスジェニックマウス「BDNF-AkaLucマウス」を用いることにした。現在、BDNF-AkaLucマウスの系統維持に成功し、5xFADマウスとのダブルトランスジェニックマウス作出に成功している。

本年度は、アルツハイマー病モデルマウスを用いた脳内、特に海馬におけるBDNF遺伝子発現変化の基礎的な解析、およびアルツハイマー病モデルマウス脳内BDNF発現変化を経時的にモニタリングするためのマウス作出を行った。家族性アルツハイマー病で発見されたアミロイド前駆体タンパク質およびプレセニリン１の変異体を発現するトランスジェニックマウスである5xFADマウスを用いて解析を行った結果、12週齢および28週齢の雌性5xFADマウス海馬において、BDNF mRNA発現が有意に低下することが明らかとなった。5xFADマウスでは、雄性マウスと比較すると雌性マウスにおいてAβ産生が多いことが報告されており、またAβはBDNF遺伝子発現制御に関わるCREB依存的な転写を抑制することから、雌性5xFADマウスでは雄性マウスよりもAβ産生量が多いためにBDNF発現が低下した可能性が考えられた。また、12週齢の雌性5xFADマウスでは海馬におけるBDNF発現が低下したが、この時期では記憶学習障害は認められないことが報告されている。そのため、Aβ産生によるBDNF発現低下は、記憶学習障害よりも前に生じることが示唆された。アルツハイマー病脳内BDNF発現の時空間的な変化をより詳細に解析するため、発光イメージングによりBDNF発現変化を生体マウスで可視化することが可能なトランスジェニックマウスと5xFADマウスを掛け合わせた新規マウス作出を試みた。本研究計画時は、ホタルルシフェラーゼをイメージングプローブとして用いたBDNF-Lucマウスを用いる予定であったが、より高輝度の発光が検出される新規トランスジェニックマウス「BDNF-AkaLucマウス」を用いることにした。現在、BDNF-AkaLucマウスの系統維持に成功し、5xFADマウスとのダブルトランスジェニックマウス作出に成功している。