加齢によるスペルミン分解活性化機構解明と新規抗老化物質の創出

世界的に高齢化が進んだ現在、年齢を重ねてもなお健康で活躍するため、科学的根拠に基づいた、有効な抗老化技術が求められている。本研究は、加齢によるポリアミン代謝の変化と細胞老化の関係を明らかにし、新機構老化技術の創出を目指す。ポリアミンは、全生物種の細胞に含まれるプトレスシン、スペルミジン、スペルミンなどの生理活性物質の総称であり、細胞の増殖や機能維持に必須の因子である。近年、加齢によ ってポリアミンが減少することが明らかになり、ポリアミン不足が細胞老化の原因として注目されてきた。一方、申請者は、スペルミンが分解される際に有害なアクロレインが生成されて細胞傷害が生じることに着目し、加齢によってスペルミン酸化酵素(SMOX)の発現が増加することを見いだした。しかし、SMOX 発現上昇の分子機構や老化への関与は明らかではない。2022年度は、老化モデル細胞を樹立し、ポリアミン代謝阻害が細胞老化に与える影響を解析した。老化モデル細胞では、スペルミン酸化酵素 SMOX が上昇し、スペルミンの分解に伴い生成するアクロレイン付加蛋白質が増加した。ポリアミン代謝酵素阻害剤 MDL72527 処理細胞では、アクロレイン付加タンパク質の増加は抑制されていた。MDL72527 を添加して培養した細胞では、細胞老化の指標であるβGal 活性、DNA損傷、ミトコンドリア活性の減少は抑制された。以上の結果より、ポリアミン代謝酵素阻害剤によりスペルミンの分解を抑制すると、細胞老化を制御できる可能性が示された。

世界的に高齢化が進んだ現在、年齢を重ねてもなお健康で活躍するため、科学的根拠に基づいた、有効な抗老化技術が求められている。本研究は、加齢によるポリアミン代謝の変化と細胞老化の関係を明らかにし、新機構老化技術の創出を目指す。ポリアミンは、全生物種の細胞に含まれるプトレスシン、スペルミジン、スペルミンなどの生理活性物質の総称であり、細胞の増殖や機能維持に必須の因子である。近年、加齢によ ってポリアミンが減少することが明らかになり、ポリアミン不足が細胞老化の原因として注目されてきた。一方、申請者は、スペルミンが分解される際に有害なアクロレインが生成されて細胞傷害が生じることに着目し、加齢によってスペルミン酸化酵素(SMOX)の発現が増加することを見いだした。しかし、SMOX 発現上昇の分子機構や老化への関与は明らかではない。2022年度は、老化モデル細胞を樹立し、ポリアミン代謝阻害が細胞老化に与える影響を解析した。老化モデル細胞では、スペルミン酸化酵素 SMOX が上昇し、スペルミンの分解に伴い生成するアクロレイン付加蛋白質が増加した。ポリアミン代謝酵素阻害剤 MDL72527 処理細胞では、アクロレイン付加タンパク質の増加は抑制されていた。MDL72527 を添加して培養した細胞では、細胞老化の指標であるβGal 活性、DNA損傷、ミトコンドリア活性の減少は抑制された。以上の結果より、ポリアミン代謝酵素阻害剤によりスペルミンの分解を抑制すると、細胞老化を制御できる可能性が示された。