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抗体医薬標的におけるミスセンスレアバリアントの結合親和性変化を評価する手法の確立

建立评估抗体药物靶点错义罕见变异体结合亲和力变化的方法

基本信息

批准号：
22K12250
负责人：
土方敦司
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Tokyo University of Pharmacy and Life Science
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

ゲノム解析技術の普及によって、ゲノム医療など個人のゲノム配列解析に基づく治療法の選択などが可能となりつつある。しかし、個人ゲノムに見られるごく頻度の低いレアバリアントの意義については不明な点が多い。本研究は、「個人ゲノム上に見られるレアバリアントはどのように表現型と結びついているか？」の問いに対して、抗体医薬品の標的タンパク質に焦点を当て、標的タンパク質に生じたミスセンスレアバリアントがその薬効に対して、どのような影響を与えうるかを推定可能な手法の開発を目指すものである。本年度は、まず既知のヒト抗体医薬品とその標的タンパク質に関するデータを、公的データベースなどを用いて収集を行なった。その結果、既存の528種の抗体医薬品とそれらが標的とする185種のヒトタンパク質を取得し、その結果、398種類のユニークな抗体―ヒト標的タンパク質のリストを得た。これらの抗体―標的ペアについて、立体構造の有無を調べたところ、55種類（約14%）のペアについてその立体構造が実験的に決定されていることがわかった。次に、これらの構造既知の標的タンパク質上に、健常者にみられる、アレル頻度0.1%以上のミスセンスバリアントのデータをマッピングしたところ、85種類のミスセンスバリアントが複合体構造上にマップされ、うち７バリアント(約８%)が複合体の相互作用面に位置することがわかった。これらのうち、２つは抗体医薬品の結合親和性に影響を与えることが知られているものであったが、残り５つについては報告のないものであることがわかった。

For the popularization of analytical techniques, the selection of basic therapies may be possible. For example, the frequency of the individual's visit is low, and the meaning of the visit is unclear. This study is based on the conclusion that "individuals need to be able to see the phenotype of the upper class." The question is whether the target of an antibody drug is focused on the target, whether the target is generated, whether the target is lost or not. This year, we will continue to collect information on the use of known antibody drugs and other targeted drugs. The results show that there are 528 kinds of existing antibody drugs and target drugs, 185 kinds of antibody drugs and target drugs, and 398 kinds of antibody drugs and target drugs. 55 kinds (about 14%) of antibody-target selection, the presence or absence of three-dimensional structure, and the determination of three-dimensional structure of antibody-target selection. In addition, 85 kinds of complex structures were found to be qualitatively different from those of normal ones, and the frequency of loss was more than 0.1%. 2. The binding affinity of antibody drugs is affected by 5.