運動によって活性化する遅筋化促進因子を介した骨格筋特有の好気的代謝制御機構の解明

骨格筋を構成する遅筋線維と速筋線維との比率は、筋肉の活動量に応じて変化することが知られている。例えば持久トレーニングは遅筋線維率を高める作用を持つ。ミトコンドリアに富み、脂質を多く消費する遅筋線維の増加は肥満を抑制すると考えられるため、遅筋線維を誘導する因子は抗肥満効果を持つ運動模倣薬の標的として有望とされている。しかしながら、骨格筋に選択的に作用する薬剤の開発は難しく、実用に至っていない。本研究は、転写コファクターVgll2が運動刺激に応答して活性化する遅筋化促進因子であることに鑑みて、骨格筋における好気的代謝調節にも関与するという仮説を立て、これを検証するものである。実験にはVgll2欠損（KO）マウスと筋特異的Vgll2強発現（mTg）マウスを用いる。Vgll2は骨格筋に選択的に発現することから、Vgll2を介した好気的代謝調節機構は骨格筋に特有のものである可能性が高い。したがって、この筋代謝調節機構を明らかにすることは、肥満や生活習慣病の治療のための創薬標的発見に寄与することも期待できる。本年度は、通常飼育下の、mTgマウス足底筋で遅筋化が観察されることを新たに見出したため、KOマウス、野生型マウス、mTgマウス、各2匹から、足底筋を採取し、トランスクリプトーム解析を行った。その結果、mTgマウスでは、野生型マウスに比して好気的代謝関連遺伝子群が高発現していることが明らかになった。これは、Vgll2が代謝調節因子たり得るという仮説を支持するものである。また、熱ショックタンパク質コード遺伝子などの運動応答遺伝子の発現上昇も認められたため、運動のもたらす健康効果とVgll2機能の関連に着目し、4週間の持久トレーニングを課したマウスから採取した足底筋を用いたトランスクリプトーム解析にも着手した。KOマウスならびに野生型マウスについては解析が終了している。

骨格筋を構成する遅筋線維と速筋線維との比率は、筋肉の活動量に応じて変化することが知られている。例えば持久トレーニングは遅筋線維率を高める作用を持つ。ミトコンドリアに富み、脂質を多く消費する遅筋線維の増加は肥満を抑制すると考えられるため、遅筋線維を誘導する因子は抗肥満効果を持つ運動模倣薬の標的として有望とされている。しかしながら、骨格筋に選択的に作用する薬剤の開発は難しく、実用に至っていない。本研究は、転写コファクターVgll2が運動刺激に応答して活性化する遅筋化促進因子であることに鑑みて、骨格筋における好気的代謝調節にも関与するという仮説を立て、これを検証するものである。実験にはVgll2欠損（KO）マウスと筋特異的Vgll2強発現（mTg）マウスを用いる。Vgll2は骨格筋に選択的に発現することから、Vgll2を介した好気的代謝調節機構は骨格筋に特有のものである可能性が高い。したがって、この筋代謝調節機構を明らかにすることは、肥満や生活習慣病の治療のための創薬標的発見に寄与することも期待できる。本年度は、通常飼育下の、mTgマウス足底筋で遅筋化が観察されることを新たに見出したため、KOマウス、野生型マウス、mTgマウス、各2匹から、足底筋を採取し、トランスクリプトーム解析を行った。その結果、mTgマウスでは、野生型マウスに比して好気的代謝関連遺伝子群が高発現していることが明らかになった。これは、Vgll2が代謝調節因子たり得るという仮説を支持するものである。また、熱ショックタンパク質コード遺伝子などの運動応答遺伝子の発現上昇も認められたため、運動のもたらす健康効果とVgll2機能の関連に着目し、4週間の持久トレーニングを課したマウスから採取した足底筋を用いたトランスクリプトーム解析にも着手した。KOマウスならびに野生型マウスについては解析が終了している。