がん細胞に特徴的な亜鉛恒常性の破綻における AhR の役割とその細胞機能への影響

これまで、がんの病変部において亜鉛恒常性の破綻がみられることが報告されている。亜鉛は、アポトーシスなど様々な細胞機能の発現に必須の栄養素であるため、この恒常性の破綻は、アポトーシス回避や異常増殖といったがん細胞特有の性質に関与することが予想される。一方で、がん細胞ではトリプトファン代謝物であるキヌレニンを生成するインドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼやトリプトファン-2,3-ジオキシゲナーゼが高発現しており、かつ AhR の活性化が見られることが報告されている。加えてトリプトファン代謝物であるキヌレニンが AhR の内因性リガンドとして機能することが最近明らかとなったことから、AhRの活性化が、がん病変部およびがん細胞における亜鉛の恒常性に影響を与えている可能性が予想された。本年度は、その仮説に対する基礎的データを得るため、キヌレニンによる AhR 活性化の詳細を解析した。ヒト肝がん HepG2 細胞にキヌレニンを 3 時間暴露したところ、AhR シグナル依存的に転写が活性化されるチトクロムP4501A1 の mRNA 量が有意に増加することが明らかとなった。一方で、酸化的ストレス依存的に転写が活性化される γ-グルタミルシステイン合成酵素（GCLC）の mRNA 量に影響は見られなかった。さらに、キヌレニンの暴露時間を 24 時間に延長したところ、CYP1A1 mRNA の有意な増加は認められなかった。以上の結果から、キヌレニンによる AhR シグナルの活性化は、比較的短時間で消失する性質を有することが明らかとなった。

これまで、がんの病変部において亜鉛恒常性の破綻がみられることが報告されている。亜鉛は、アポトーシスなど様々な細胞機能の発現に必須の栄養素であるため、この恒常性の破綻は、アポトーシス回避や異常増殖といったがん細胞特有の性質に関与することが予想される。一方で、がん細胞ではトリプトファン代謝物であるキヌレニンを生成するインドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼやトリプトファン-2,3-ジオキシゲナーゼが高発現しており、かつ AhR の活性化が見られることが報告されている。加えてトリプトファン代謝物であるキヌレニンが AhR の内因性リガンドとして機能することが最近明らかとなったことから、AhRの活性化が、がん病変部およびがん細胞における亜鉛の恒常性に影響を与えている可能性が予想された。本年度は、その仮説に対する基礎的データを得るため、キヌレニンによる AhR 活性化の詳細を解析した。ヒト肝がん HepG2 細胞にキヌレニンを 3 時間暴露したところ、AhR シグナル依存的に転写が活性化されるチトクロムP4501A1 の mRNA 量が有意に増加することが明らかとなった。一方で、酸化的ストレス依存的に転写が活性化される γ-グルタミルシステイン合成酵素（GCLC）の mRNA 量に影響は見られなかった。さらに、キヌレニンの暴露時間を 24 時間に延長したところ、CYP1A1 mRNA の有意な増加は認められなかった。以上の結果から、キヌレニンによる AhR シグナルの活性化は、比較的短時間で消失する性質を有することが明らかとなった。