低酸素を標的とした糖毒性から膵β細胞を保護する栄養素・食品成分の探索と機序の解明

寻找能够保护胰腺 β 细胞免受缺氧靶向葡萄糖毒性的营养物质和食物成分并阐明其机制

• 批准号: 22K11739
• 负责人: 松永 哲郎
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Mukogawa Women's University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2026-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K11739/
• 关键词: 膵臓; インスリン; 低酸素; DUSP; PDX-1; 膵β細胞; 糖毒性; 食品成分

2型糖尿病では、膵β細胞における低酸素ストレスによるインスリン分泌低下は重要な病態の一つであることが明らかになっている。最近、補体C3aがC3a受容体を介して、DUSP（二重特異性ホスファターゼ）の一種であるDUSP26を抑制することで、膵β細胞を保護し、糖尿病モデル動物（db/dbマウス）の高血糖の改善に作用することが報告された。一方、膵β細胞におけるDUSP26のインスリン分泌への作用および低酸素ストレスとの関係については不明な点も多い。そこで、膵β細胞における低酸素暴露によるインスリン分泌低下に対して、DUSP26の阻害が改善作用を有するかについて膵β細胞株INS-1Eを用いて検討した。改善作用が明らかになれば、ここに作用する食品成分のスクリーニングに応用可能となる。検討の結果、低酸素環境への24時間の暴露により、グルコース応答性インスリン分泌量は有意に低下していた。また、insulin、PDX-1、GLUT2のmRNAの発現量においても、低酸素暴露による有意な低下が認められた。DUSP26阻害剤の添加により、低酸素暴露によるグルコース応答性インスリン分泌量の低下の有意な回復が認められた。また、insulinおよび、PDX-1のmRNAの発現量は、DUSP26阻害剤添加により回復傾向を示した。以上の結果から、DUSP26阻害剤（NSC-87877）は、低酸素による膵β細胞のインスリン分泌低下に対して、改善作用を有することが示唆された。今後、DUSP26阻害によるインスリン分泌改善効果において、細胞内の作用機序について、HIFなどの低酸素関連因子やp38、ERKなどのシグナル伝達との関連で詳細に調べる必要がある。

Type 2 diabetes is a disease in which beta cells are depressed and secretion is low. Recently, complement C3a and C3a receptors have been reported as inhibitors of DUSP26, protective effects on beta cells, and amelioration of hyperglycemia in diabetic animals (db/db). The role of DUSP26 in the secretion of beta cells and their relationship with low levels of beta cells is unclear. In response to hypoacidemia in β-cells, DUSP26 was found to have a protective effect on INS-1E. Improve the effect of food ingredients on food safety and food safety. As a result of the study, the amount of vitamin A released during 24 hours of exposure to low-acid environments was intentionally reduced. In addition, the detection of insulin, PDX-1, and GLUT2 mRNA has been significantly reduced, as has the intentional decrease in hypoxia exposure. DUSP26 Inhibits the addition of harmful substances, and the reduction of the secretion of toxic substances due to low acid exposure. Expression of PDX-1 mRNA and DUSP26 inhibitor were also detected. The above results indicate that DUSP26 inhibitor (NSC-87877) has a protective effect on the secretion of β-cells due to hypoxia. In the future, DUSP26 inhibition factors such as protein secretion improvement effect, intracellular mechanism of action, HIF and low acid related factors such as p38, ERK and protein secretion should be regulated in detail.