筋腎連関によるビタミンKのミトコンドリアを標的とした新規作用

【研究の目的】CKD 患者と透析患者のうち 10~40 %の割合でサルコペニアを併発し、心血管疾患や死亡・入院リスクの上昇に寄与することが知られている。サルコペニアの成因については不明な点が多いが、筋肉の量的・質的調節を担う骨格筋ミトコンドリアの機能低下が観察される。ミトコンドリアの障害による活性酸素種（ROS）の除去とエネルギーの調節のバランスが崩れ、骨格筋細胞の崩壊に至るためである。ミトコンドリアの機能上昇は、腎疾患の骨格筋障害などの予防や治療につながると考える。【方法】ヒト腎臓近位尿細管細胞HK-2とヒト骨格筋細胞HSkMCにグルタチオン合成阻害剤であるエラスチン(Erastin)を処理し、細胞内鉄の蓄積と脂質ROSを上昇させ、細胞毒性を引き起こすモデルを確立した。その後、細胞の生存率やミトコンドリア障害に関連する遺伝子の発現量の測定、蛍光染色によりミトコンドリア品質の観察を行い、ビタミンKの添加によるHK-2とHSkMC細胞への保護効果とその作用機序を解明する。【研究成果】Erastinを添加して細胞毒性を引き起こした細胞での脂質ROSの増加、およびミトコンドリア障害・断片化が引き起こされることが確認できた。またビタミンKを添加することにより、ミトコンドリアROSの減少、ミトコンドリア品質の改善が観察された。これらの保護作用はGPX4経路ではなく、FSP1経路を介してラジカルを除去することと考えられる。

【研究の目的】CKD 患者と透析患者のうち 10~40 %の割合でサルコペニアを併発し、心血管疾患や死亡・入院リスクの上昇に寄与することが知られている。サルコペニアの成因については不明な点が多いが、筋肉の量的・質的調節を担う骨格筋ミトコンドリアの機能低下が観察される。ミトコンドリアの障害による活性酸素種（ROS）の除去とエネルギーの調節のバランスが崩れ、骨格筋細胞の崩壊に至るためである。ミトコンドリアの機能上昇は、腎疾患の骨格筋障害などの予防や治療につながると考える。【方法】ヒト腎臓近位尿細管細胞HK-2とヒト骨格筋細胞HSkMCにグルタチオン合成阻害剤であるエラスチン(Erastin)を処理し、細胞内鉄の蓄積と脂質ROSを上昇させ、細胞毒性を引き起こすモデルを確立した。その後、細胞の生存率やミトコンドリア障害に関連する遺伝子の発現量の測定、蛍光染色によりミトコンドリア品質の観察を行い、ビタミンKの添加によるHK-2とHSkMC細胞への保護効果とその作用機序を解明する。【研究成果】Erastinを添加して細胞毒性を引き起こした細胞での脂質ROSの増加、およびミトコンドリア障害・断片化が引き起こされることが確認できた。またビタミンKを添加することにより、ミトコンドリアROSの減少、ミトコンドリア品質の改善が観察された。これらの保護作用はGPX4経路ではなく、FSP1経路を介してラジカルを除去することと考えられる。