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ミトコンドリア膜電位低下に伴う膜内切断制御機構の解明

阐明与线粒体膜电位降低相关的膜内裂解控制机制

基本信息

批准号：
13J10710
负责人：
金丸雄祐
金额：
$ 1.73万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2013
资助国家：
日本
起止时间：
2013-04-01 至 2016-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

ミトコンドリアは ATP 産生によるエネルギー供給の場としてのみならず、細胞死やウイルス感染応答など様々なストレス応答シグナルの制御の場としても重要な働きを担うことが知られている。当研究室では、ストレス応答性 MAP キナーゼ経路の最上流に位置する MAPKKK の一つ、ASK1 の活性化因子として同定された PGAM5がミトコンドリア膜電位低下依存的に切断されることを明らかにしてきた。本研究は、「PARLによるPGAM5の膜内切断」を「新たなミトコンドリア内膜電位低下感知システム」としてとらえ、PGAM5切断上流因子のゲノムワイドsiRNAスクリーニングを行い、ロンボイドプロテアーゼPARLの活性制御機構の解明、及びミトコンドリア膜電位応答因子の同定によるミトコンドリア膜電位低下ストレス感知システムの解明を目的とする。スクリーニングを行うために蛍光顕微鏡で取得した画像の自動解析よるハイコンテントスクリーニング系を完成させた。この系と約1,8000遺伝子のsiRNAライブラリーを用いて各々の遺伝子を網羅的に発現抑制し、PGAM5の膜内切断に影響を与える因子のスクリーニングを行った。最終的に得られた候補遺伝子とPGAM5の切断に対する応答性の検討を行い、PGAM5、PARL、及び他の制御因子との空間的な位置関係を検討した。その結果、PARLの活性がミトコンドリアの脂質環境の変化で調節されていることを新たに見出した。これらはPARLがミトコンドリア脂質によって制御されていることを示した初めての結果である。

The field of ATP production, production, and control is important for the production of ATP. When the study room is in the most upstream position of the response MAP, MAPKKK and ASK1 activation factors are constant, PGAM5 is in the most upstream position of the response MAP, and the membrane potential is low. This study is aimed at clarifying the mechanism of PARL activity control by detecting the presence and absence of PGAM5 up-stream factors in the membrane. and the determination of the membrane potential response factor. The image is automatically analyzed by the optical microscope. This is about 1,8000 siRNAs used to inhibit the development of each gene network, and PGAM5 is cut in the membrane. The final candidate is PGAM5, and the spatial relationship between PGAM5, PARL, and other control factors is discussed. As a result, PARL activity is regulated by the lipid environment. This is the first time that we've seen the results.