新規ＮＰＣ１Ｌ１阻害剤の創製およびＮＰＣ１Ｌ１によるステロール輸送機構の解明

新型 NPC1L1 抑制剂的创建并阐明 NPC1L1 的甾醇转运机制

• 批准号: 13J06522
• 负责人: 唐木 文霞
• 金额: $ 1.62万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University (2014)The University of Tokyo (2013)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2013
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2013-04-01 至 2015-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13J06522/
• 关键词: NPC1L1; シクロヘプチン; トランスポーター; pharmacological chaperone作用; コレステロール

NPC1L1は消化管の細胞膜上に発現する膜タンパク質であり, その機能は食事から得られるコレステロールを吸収するというものである. したがって, NPC1L1阻害剤は脂質異常症の治療薬となることが期待され, 既にエゼチミブという薬が使われている. エゼチミブ以外の阻害剤も探索されてはいるが, これらはすべて同じメカニズムで作用すると考えられる. それに対して我々は, NPC1L1のホモログであるNPC1に関して得た知見をもとに, NPC1L1の, 従来知られていたのとは異なる新たなステロール結合部位を標的とし, エゼチミブとは結合部位が異なる阻害剤を見出した. この阻害剤の結合部位を明らかにすることは, NPC1L1による輸送のメカニズムを解明する上で重要であると考え, これに着手した.結合部位の同定には光親和性標識法を利用できると考え, プローブの設計を行った. しかし, 構造活性相関研究の結果から, 既存の光反応性基の利用は困難だと考えられた. そこで, 八員環より小さな環状アルキンが高い反応性を有することに着目し, これを光依存的に発生させられれば, NPC1L1を含む多様なタンパク質に対する光親和性標識に利用できると考えた.しかし, 環状アルキン類の発生法は限られており, 反応性に関する知見も光親和性基としての応用を目指す上で不十分であった. これに対し我々は, 単純な環状ケトンから合成できるスルフィニルトリフラート類にGrignard反応剤を作用させることで, 構造多様性に富んだシクロヘプチン類を効率よく発生させられることを見出した. さらに, これらのシクロヘプチン類が1,3-双極子と円滑に反応することを明らかにした. 今後はこれらの高反応性環状アルキン類を光依存的に発生させる方法について検討を行い, 光親和性基としての応用可能性について検討する予定である.

NPC1L1 は digestive tube の membrane に 発 now す る membrane タ ン パ ク qualitative で あ り, そ の function は food か ら have ら れ る コ レ ス テ ロ ー ル を suction 収 す る と い う も の で あ る. し た が っ て, NPC1L1 therapy の disease resistance against tonic は lipid abnormal 薬 と な る こ と が expect さ れ, Both に エ ゼ チ ミ ブ と い う 薬 が make わ れ て い る. エ ゼ チ ミ ブ outside の resistance against tonic も explore さ れ て は い る が, こ れ ら は す べ て with じ メ カ ニ ズ ム role で す る と exam え ら れ る. そ れ に し seaborne て I 々 は, NPC1L1 の ホ モ ロ グ で あ る NPC1 に masato し て must た knowledge を も と に, NPC1L1 の 従 to know ら れ て い た の と は different な る new た な ス テ ロ ー ル combining site を mark と し, エ ゼ チ ミ ブ と は combining site が different な る resistance against tonic を shows し た. こ の resistance against tonic の combining site を Ming ら か に す る こ と は, NPC1L1による conveys to メカニズムを explanation する で important であると examination え, れに れに begins to make た. Combining site の with fixed に は light affinity を identification method using で き る と え, プ ロ ー ブ の line design を っ た. し か し, tectonic activity phase masato findings の か ら, existing の light anti 応 base の using は difficult だ と exam え ら れ た. そ こ で, BaYuan ring よ り small さ な annular ア ル キ ン が high い anti 応 sex を have す る こ と に mesh し, こ れ を light dependent に 発 raw さ せ ら れ れ ば, NPC1L1 を containing む others more な タ ン パ ク qualitative に す seaborne る light affinity logo に using で き る と exam え た. し か し, annular ア ル キ ン class の 発 body は limit the ら れ て お り, Anti 応 sex に masato す る knowledge も light affinity base と し て の 応 with を refers on で す not quite で あ っ た. こ れ に し seaborne I 々 は, 単 pure な annular ケ ト ン か ら synthetic で き る ス ル フ ィ ニ ル ト リ フ ラ ー ト class に Grignard anti 応 tonic を role さ せ る こ と で, Construct multiple others に rich ん だ シ ク ロ ヘ プ チ ン class を sharper rate よ く 発 raw さ せ ら れ る こ と を shows し た. さ ら に, こ れ ら の シ ク ロ ヘ プ チ が ン class 1, 3 - dipole と has drifted back towards ¥ slippery に anti 応 す る こ と を Ming ら か に し た. Future は こ れ ら の high anti 応 annular ア ル キ ン class を light dependent に 発 raw さ せ る method に つ い て 検 for line を い, light affinity base と し て の 応 possibility with に つ い て beg す 検 る designated で あ る.

项目成果

高歪み環状アルキンの効率的発生法の開発と縮環型複素環構築への展開

高张力环炔的高效生成方法的开发及其在稠合杂环构建中的应用

• 发表时间: 2014
• 作者: 唐木文霞;内田圭祐;吉田 優; 細谷孝充
• 通讯作者: 細谷孝充

スルホキシド–金属交換反応を利用した高歪み環状アルキンの発生法の開発

开发利用亚砜-金属交换反应生成高张力环状炔烃的方法

• 发表时间: 2015
• 作者: 唐木文霞;内田圭祐;吉田 優; 細谷孝充
• 通讯作者: 細谷孝充

Generation of cycloheptynes and cyclooctynes via a sulfoxide–magnesium exchange reaction of readily synthesized 2-sulfinylcycloalkenyl triflates

通过易于合成的 2-亚磺酰基环烯基三氟甲磺酸酯的亚砜-镁交换反应生成环庚炔和环辛炔

• DOI: 10.1039/c5cc01784j
• 发表时间: 2015
• 期刊: Chem. Commun.
• 作者: Yoshida;S.;Karaki;F.;Uchida;K.;Hosoya;T.
• 通讯作者: T.

変異体の局在変化を利用した新規NPC1L1阻害剤の創製

利用突变体的定位变化创建新型 NPC1L1 抑制剂

• 发表时间: 2014
• 作者: 唐木文霞;大金賢司;山梨義英;高田龍平;どど孝介;鈴木洋史;橋本祐一;唐木 文霞
• 通讯作者: 唐木 文霞

高歪み環状アルキンの効率的発生法の開発とその利用

高张力环炔烃高效生成方法的开发及其应用

• 发表时间: 2014
• 作者: 唐木文霞;内田圭祐;吉田 優; 細谷孝充
• 通讯作者: 細谷孝充