反応活性基の構築を含む多連続反応を用いた高度縮環型化合物の合成と創薬展開

使用多个连续反应（包括反应基团的构建）合成和药物发现高度稠合的环型化合物

• 批准号: 13J07518
• 负责人: 直江 紗織
• 金额: $ 1.73万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2013
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2013-04-01 至 2016-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13J07518/
• 关键词: conolidine; 金触媒; 共役エンイン; 連続環化反応; 全合成; 不斉反応; 共役ジイン; 連続反応; 環化反応; ＤＦＴ計算; 位置選択性; 縮環インドール

Conolidineは東南アジア産薬用植物Tabernaemontana divaricataより単離されたインドールアルカロイドであり、オピオイド系鎮痛薬特有の依存性や吐き気等の副作用がないことから、新たな創薬シードとして期待されている。しかしながら、conolidineの天然からの供給量は不十分であり、唯一報告されている不斉全合成例では、合成経路の中盤において中間体を光学分割することに加え、環構造を段階的に構築することから、異なる置換基を有する様々な誘導体の合成には不向きである。したがって、構造最適化研究にも適用可能なconolidineの効率的な合成法の開発が強く望まれている。研究代表者は前年度より、以前に見出した共役ジインの連続環化反応を基盤とするconolidineの全合成研究に取り組んでいる。最初に計画したconolidineの全合成経路では、二段階目の環化反応が6-exo-dig型で進行する必要がある。前年度までに研究代表者は、求核部位の周辺を構造修飾することにより、二段階目の環化反応における位置選択性を逆転させることに成功したが、目的の三連続環化体を得ることは出来なかった。そこで本年度は、シリルエノールエーテル型のエンインを基質に用いた合成戦略に変更し、二連続環化反応によるconolidineの不斉合成を目指した。本合成戦略は、あらかじめ必要な位置に酸素原子を導入することで、二段階目の位置選択性の制御を必要としない。検討の結果、目的の二連続環化反応が進行し、望みのインドール誘導体を得ることに成功した。引き続き、得られた誘導体に対し既知のMannich反応等を行うことで、conolidineのラセミ全合成を達成した。さらに、不斉リガンドを有する金触媒を用いることで、鍵工程である連続環化反応の不斉化にも成功し、conolidineの不斉全合成にも成功した。

Conolidine是一种从东南亚药物植物tabernaemontana divaricata分离出来的吲哚生物碱，预计将是一种新药物发现种子，因为它没有阿片类镇痛药的依赖性和副作用，例如恶心。然而，蛋白酚的自然供应不足，在唯一报道的不对称总合成示例中，除了在合成途径中间的中间体的光学分辨率外，环结构是在各个阶段构建的，使其不适合与不同替代物的各种衍生物合成。因此，有强烈的愿望是为康酚而开发有效的合成方法，这也可以应用于结构优化研究。自上一年以来，主要研究者一直基于先前发现的共轭二烯的连续环化反应，从事蛋白酚的总合成。在第一个计划的Conololidine总合成途径中，第二阶段环化反应必须以6-EXO-DIG形式进行。到上一年，主要研究者通过结构修改亲核位点的外围，成功地逆转了第二阶段环化反应中的区域选择性，但无法获得所需的三连续环化。因此，今年，我们使用Silyl烯醇醚型烯烯作为底物更改为合成策略，并通过两次循环反应来针对蛋白酚的不对称合成。这种合成策略不需要通过将氧原子引入必要位置来控制区域选择性的第二阶段。由于研究的结果，所需的两次环化反应进行了进展，并成功获得了所需的吲哚衍生物。随后，在所得的衍生物上进行了已知的Mannich反应，并实现了Conololidine的总消极合成。此外，通过使用含有不对称配体的金催化剂，它在不对称的不对称环化反应方面取得了成功，这是一个关键步骤，并且不对称的蛋白酚的总合成也成功。