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反応活性基の構築を含む多連続反応を用いた高度縮環型化合物の合成と創薬展開

使用多个连续反应（包括反应基团的构建）合成和药物发现高度稠合的环型化合物

基本信息

批准号：
13J07518
负责人：
直江紗織
金额：
$ 1.73万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2013
资助国家：
日本
起止时间：
2013-04-01 至 2016-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

Conolidineは東南アジア産薬用植物Tabernaemontana divaricataより単離されたインドールアルカロイドであり、オピオイド系鎮痛薬特有の依存性や吐き気等の副作用がないことから、新たな創薬シードとして期待されている。しかしながら、conolidineの天然からの供給量は不十分であり、唯一報告されている不斉全合成例では、合成経路の中盤において中間体を光学分割することに加え、環構造を段階的に構築することから、異なる置換基を有する様々な誘導体の合成には不向きである。したがって、構造最適化研究にも適用可能なconolidineの効率的な合成法の開発が強く望まれている。研究代表者は前年度より、以前に見出した共役ジインの連続環化反応を基盤とするconolidineの全合成研究に取り組んでいる。最初に計画したconolidineの全合成経路では、二段階目の環化反応が6-exo-dig型で進行する必要がある。前年度までに研究代表者は、求核部位の周辺を構造修飾することにより、二段階目の環化反応における位置選択性を逆転させることに成功したが、目的の三連続環化体を得ることは出来なかった。そこで本年度は、シリルエノールエーテル型のエンインを基質に用いた合成戦略に変更し、二連続環化反応によるconolidineの不斉合成を目指した。本合成戦略は、あらかじめ必要な位置に酸素原子を導入することで、二段階目の位置選択性の制御を必要としない。検討の結果、目的の二連続環化反応が進行し、望みのインドール誘導体を得ることに成功した。引き続き、得られた誘導体に対し既知のMannich反応等を行うことで、conolidineのラセミ全合成を達成した。さらに、不斉リガンドを有する金触媒を用いることで、鍵工程である連続環化反応の不斉化にも成功し、conolidineの不斉全合成にも成功した。

Conolidine is a new drug for the production of Tabernaemontana acaricata, which is expected to produce side effects such as analgesic dependence and vomiting. The natural supply of conidine is not very high. The synthesis of the inducer is not stable. The intermediate of the synthesis circuit is optically separated. The structure of the ring is structured. The substitution group is not stable. The research on structural optimization and the development of synthetic methods for possible conolidine efficiency are expected to be carried out in the future. The research representative has been selected from the group of total synthesis research on the basis of cyclization of conolidine in the past year. It was originally planned that the total synthesis of conidine should be carried out in the form of a 6-exo-dig two-stage cyclization reaction. In the past year, the representative of the study found that the structure of the nuclear site was modified, and the position of the two-stage cyclization was reversed. This year's report shows that the synthesis of conolidine in the medium and in the medium is not limited to the synthesis of conolidine in the medium and in the medium The synthesis strategy is to introduce acid atoms into the necessary positions, and to control the positional selectivity of the two-stage objects. As a result of the investigation, the target cyclization reaction was carried out successfully. The synthesis of conolidine and its derivatives is achieved. In addition, the synthesis of conidine by using gold catalyst was successful.