反応活性基の構築を含む多連続反応を用いた高度縮環型化合物の合成と創薬展開

Conolidineは東南アジア産薬用植物Tabernaemontana divaricataより単離されたインドールアルカロイドであり、オピオイド系鎮痛薬特有の依存性や吐き気等の副作用がないことから、新たな創薬シードとして期待されている。しかしながら、conolidineの天然からの供給量は不十分であり、唯一報告されている不斉全合成例では、合成経路の中盤において中間体を光学分割することに加え、環構造を段階的に構築することから、異なる置換基を有する様々な誘導体の合成には不向きである。したがって、構造最適化研究にも適用可能なconolidineの効率的な合成法の開発が強く望まれている。研究代表者は前年度より、以前に見出した共役ジインの連続環化反応を基盤とするconolidineの全合成研究に取り組んでいる。最初に計画したconolidineの全合成経路では、二段階目の環化反応が6-exo-dig型で進行する必要がある。前年度までに研究代表者は、求核部位の周辺を構造修飾することにより、二段階目の環化反応における位置選択性を逆転させることに成功したが、目的の三連続環化体を得ることは出来なかった。そこで本年度は、シリルエノールエーテル型のエンインを基質に用いた合成戦略に変更し、二連続環化反応によるconolidineの不斉合成を目指した。本合成戦略は、あらかじめ必要な位置に酸素原子を導入することで、二段階目の位置選択性の制御を必要としない。検討の結果、目的の二連続環化反応が進行し、望みのインドール誘導体を得ることに成功した。引き続き、得られた誘導体に対し既知のMannich反応等を行うことで、conolidineのラセミ全合成を達成した。さらに、不斉リガンドを有する金触媒を用いることで、鍵工程である連続環化反応の不斉化にも成功し、conolidineの不斉全合成にも成功した。

Conolidineは東南アジア産薬用植物Tabernaemontana divaricataより単離されたインドールアルカロイドであり、オピオイド系鎮痛薬特有の依存性や吐き気等の副作用がないことから、新たな創薬シードとして期待されている。しかしながら、conolidineの天然からの供給量は不十分であり、唯一報告されている不斉全合成例では、合成経路の中盤において中間体を光学分割することに加え、環構造を段階的に構築することから、異なる置換基を有する様々な誘導体の合成には不向きである。したがって、構造最適化研究にも適用可能なconolidineの効率的な合成法の開発が強く望まれている。研究代表者は前年度より、以前に見出した共役ジインの連続環化反応を基盤とするconolidineの全合成研究に取り組んでいる。最初に計画したconolidineの全合成経路では、二段階目の環化反応が6-exo-dig型で進行する必要がある。前年度までに研究代表者は、求核部位の周辺を構造修飾することにより、二段階目の環化反応における位置選択性を逆転させることに成功したが、目的の三連続環化体を得ることは出来なかった。そこで本年度は、シリルエノールエーテル型のエンインを基質に用いた合成戦略に変更し、二連続環化反応によるconolidineの不斉合成を目指した。本合成戦略は、あらかじめ必要な位置に酸素原子を導入することで、二段階目の位置選択性の制御を必要としない。検討の結果、目的の二連続環化反応が進行し、望みのインドール誘導体を得ることに成功した。引き続き、得られた誘導体に対し既知のMannich反応等を行うことで、conolidineのラセミ全合成を達成した。さらに、不斉リガンドを有する金触媒を用いることで、鍵工程である連続環化反応の不斉化にも成功し、conolidineの不斉全合成にも成功した。