Naチャネルサブタイプ特異的阻害剤の創製を志向したゼテキトキシンABの合成研究

電位依存性ナトリウムチャネル(NavCh)は興奮性細胞に分布する膜タンパク質であり、活動電位の発生や伝導を担っている。NavChには10種類のサブタイプが存在し、それら各々の機能的な差異や病態との弱連が明らかとなっている。そのため、サブタイプ選択的な阻害剤が生物学的ツールとしてだけでなく、新規創薬リード化合物として注目されている。また、それらサブタイプは天然に存在するNavCh阻害剤であるフグ毒テトロドトキシン(TTX)や貝毒サキシトキシン(STX)の感受性から2つに大別されている。即ち、TTXやSTXによって阻害を受けやすいTTX感受性NavChとTTX抵抗性NavChである。特に、心筋や感覚神経に存在するTTX抵抗性NavChは抗疼痛、抗不整脈の分子標的として注目されているが、選択的なリガンドは存在しない。そこで我々はTTX抵抗性NavChを含む全てのNavChに強力な阻害活性を有するSTX類縁体であるゼテキトキシンAB(ZTX)の構造活性相関研究によりTTX抵抗性NavChに対する阻害活性を残すことでTTX抵抗性NavCh選択的阻害剤を合成することした。その結果、我々が以前確立したSTX骨格の構築法を応用することで、C11位に四級炭素を含むSTX骨格を構築した。次いでC11位側鎖エステルをニトロンへと変換後、アクリル酸誘導体との1,3-双極子付加環化反応によりZTXが有する架橋ラクタム部に相当するC11位側鎖イソキサゾリジンとC13位アルコールを有する化合物を合成することができた。この際、2つのエステルを有するマロン酸誘導体を用いることで、望む位置選択性で反応が進行することを見出した。それによりZTXの構造活性相関研究の基盤を構築することができた。今後、C13位アルコールのカルボン酸への酸化反応と架橋ラクタム部の合成を行い、ZTXの構造活性相関研究へ展開する。

電位依存性ナトリウムチャネル(NavCh)は興奮性細胞に分布する膜タンパク質であり、活動電位の発生や伝導を担っている。NavChには10種類のサブタイプが存在し、それら各々の機能的な差異や病態との弱連が明らかとなっている。そのため、サブタイプ選択的な阻害剤が生物学的ツールとしてだけでなく、新規創薬リード化合物として注目されている。また、それらサブタイプは天然に存在するNavCh阻害剤であるフグ毒テトロドトキシン(TTX)や貝毒サキシトキシン(STX)の感受性から2つに大別されている。即ち、TTXやSTXによって阻害を受けやすいTTX感受性NavChとTTX抵抗性NavChである。特に、心筋や感覚神経に存在するTTX抵抗性NavChは抗疼痛、抗不整脈の分子標的として注目されているが、選択的なリガンドは存在しない。そこで我々はTTX抵抗性NavChを含む全てのNavChに強力な阻害活性を有するSTX類縁体であるゼテキトキシンAB(ZTX)の構造活性相関研究によりTTX抵抗性NavChに対する阻害活性を残すことでTTX抵抗性NavCh選択的阻害剤を合成することした。その結果、我々が以前確立したSTX骨格の構築法を応用することで、C11位に四級炭素を含むSTX骨格を構築した。次いでC11位側鎖エステルをニトロンへと変換後、アクリル酸誘導体との1,3-双極子付加環化反応によりZTXが有する架橋ラクタム部に相当するC11位側鎖イソキサゾリジンとC13位アルコールを有する化合物を合成することができた。この際、2つのエステルを有するマロン酸誘導体を用いることで、望む位置選択性で反応が進行することを見出した。それによりZTXの構造活性相関研究の基盤を構築することができた。今後、C13位アルコールのカルボン酸への酸化反応と架橋ラクタム部の合成を行い、ZTXの構造活性相関研究へ展開する。