ｉＰＳ細胞樹立とダイレクトリプログラミングにおける細胞状態遷移アトラクターの解明

阐明 iPS 细胞建立和直接重编程过程中的细胞状态转换吸引子

• 批准号: 13J08047
• 负责人: 宮本 直
• 金额: $ 1.73万
• 依托单位: The University of Tokyo (2014-2015)Tohoku University (2013)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2013
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2013-04-01 至 2016-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13J08047/
• 关键词: リプログラミング; 細胞分化; 山中因子; 遺伝子発現の振動; 多能性; 力学系; 遺伝子発現調節ネットワーク; タイムスケール; iPS細胞; 遺伝子調節ネットワーク; 力学系モデル; エピジェネティック修飾; 細胞内ノイズ; アトラクター選択モデル

本年度は、前年度に構築したエピジェネティックな修飾をフィードバック調節として取り入れた遺伝子調節ネットワークモデルを用いて、リプログラミングに関する研究を行った。エピジェネティック修飾作用の導入により分化状態が安定したために、本モデルではリプログラミングが困難になっている。過剰発現させる遺伝子の組の変更、追加因子を加えるなどの操作を行った結果、リプログラミングに必要最低限な操作は多能性遺伝子x1とx2の過剰発現及び追加因子ex1の導入であった。それらの因子を導入することで、分化状態にあった細胞のエピジェネティックな修飾が緩み、振動しはじめ、再び分化する挙動を示した。この一連の挙動は分化多能性が回復した、つまりリプログラミングされたと考えられた。このエピジェネティック修飾モデルにおいて、リプログラミングが成功するかどうかは遺伝子の過剰発現量と過剰発現時間の積によって決まっている。その積が大きくなるとともにリプログラミング効率が高くなり、10の3.1乗付近で最大となり効率は落ちていった。また、本モデルにおけるエピジェネティック修飾のタイムスケールは遺伝子発現のタイムスケールに比べて遅く、10の2乗から3乗程度であった。遺伝子発現を秒から分単位と仮定すると、エピジェネティック修飾は日単位となり、実際に実験で確認されているタイムスケールと合致する。本モデルにおいて用いた遺伝子調節ネットワークは、多能性に関わる既知の遺伝子調節ネットワーク中にも見られた。さらに、リプログラミングに必要になった因子の転写調節関係と既知の遺伝子調節関係を照らし合わせると、それらは山中因子に含まれる因子(Oct4、Sox2、Klf4、Myc)に合致した。

This year, we will conduct research on the development of new technologies and new technologies. It is difficult to introduce the modification effect into the differentiation state. The result of the operation is that the minimum required operation is the excessive occurrence of the pluripotent gene x1 and x2 and the introduction of the additional factor ex1. In addition, the cell's differentiation status is also affected by changes in the cell's growth, vibration, and differentiation. This series of dynamic differentiation pluripotency is restored and tested. The product of the amount and time of occurrence of the virus was successfully resolved. The maximum efficiency is 10 to 3.1%. This is the first time that a child has been born. When the child appears, it is determined that the child is in the right position. When the child appears, it is determined that the child is in the right position. This is the first time that we've seen a gene regulator that's been known to be involved in pluripotency. The regulatory relationships between the necessary factors and the known genetic factors are based on the combination of the factors (Oct4, Sox 2, Klf 4, Myc).

项目成果

Dynamica1-systems model of cell differentiation by epigenetic regulation with transcription factor regulatory network

通过转录因子调控网络进行表观遗传调控的细胞分化的 Dynamica1-systems 模型

• 发表时间: 2014
• 作者: Tadashi Miyamoto;Chikara Furusawa;Kunihiko Kaneko;宮本 直;宮本直;宮本直;Tadashi Miyamoto;Tadashi Miyamoto;宮本 直
• 通讯作者: 宮本 直

Stem-cell differentiation, epigenetic fixation, and reprogramming: Gene expression dynamics model with epigenetic feedback regulation

干细胞分化、表观遗传固定和重编程：具有表观遗传反馈调节的基因表达动力学模型

• 发表时间: 2015
• 作者: Tadashi Miyamoto;Chikara Furusawa;Kunihiko Kaneko;宮本 直;宮本直;宮本直;Tadashi Miyamoto
• 通讯作者: Tadashi Miyamoto

遺伝子発現及びエピジェネティック修飾ダイナミクス間のタイムスケール

基因表达和表观遗传修饰动态之间的时间尺度

• 发表时间: 2015
• 作者: Tadashi Miyamoto;Chikara Furusawa;Kunihiko Kaneko;宮本 直
• 通讯作者: 宮本 直

Dynamical-systems analysis of gene expression: Model simulation and statistical analysis of microarray data

基因表达的动力系统分析：微阵列数据的模型模拟和统计分析

• 发表时间: 2014
• 作者: Tadashi Miyamoto;Chikara Furusawa;Kunihiko Kaneko;宮本 直;宮本直;宮本直;Tadashi Miyamoto;Tadashi Miyamoto
• 通讯作者: Tadashi Miyamoto

Dynamical systems model of cell differentiation by epigenetic regulation with transcription factor regulatory network

通过转录因子调控网络的表观遗传调控细胞分化的动力系统模型

• 发表时间: 2014
• 作者: Tadashi Miyamoto;Chikara Furusawa;Kunihiko Kaneko;宮本 直;宮本直;宮本直;Tadashi Miyamoto;Tadashi Miyamoto;宮本 直;宮本 直
• 通讯作者: 宮本 直