胎仔期バルプロ酸曝露によるマウス自閉症様精神障害発現の分子基盤解析

胎儿丙戊酸暴露致小鼠自闭症样精神障碍的分子基础分析

• 批准号: 13J05359
• 负责人: 原 雄大
• 金额: $ 1.73万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2013
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2013-04-01 至 2016-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13J05359/
• 关键词: 自閉症; ドパミン; 社会性行動; 認知記憶; スパイン; マウス; バルプロ酸; 動物モデル; ドパミン神経

抗てんかん薬であるバルプロ酸(VPA)の妊娠期の服用が、出生児の自閉症発症リスクを増大させることから、胎生期にVPAを曝露した動物が自閉症のモデル動物として汎用されている。当研究室において、胎生12.5日目にVPAを投与したマウスが自閉症様行動異常を示すことを見出している。昨年度までに、VPA曝露マウスの前頭前皮質においてドパミン(DA)神経系機能が低下していること、ならびに前頭前皮質のDA神経系を活性化する注意欠陥多動性障害(ADHD)治療薬の慢性投与により、VPA曝露マウスの行動異常および前頭前皮質における樹状突起スパイン密度の低下が改善することを見出している。ADHD治療薬による改善効果におけるDA神経系の役割を調べるために、DA-D1、D2、アドレナリンα2受容体拮抗薬がADHD治療薬による改善効果に及ぼす影響を検討した。D1受容体拮抗薬もしくはD2受容体拮抗薬をそれぞれADHD治療薬と併用投与した際、社会性行動障害、認知記憶障害、前頭前皮質のスパイン密度低下に対する改善効果は消失した。一方、α2受容体拮抗薬の併用投与では、ADHD治療薬の改善効果に影響を与えなかった。さらに、抗精神病薬による改善効果についても検討した。非定型抗精神病薬であるリスペリドン、アリピプラゾールは前頭前皮質のDA神経系を活性化することが報告されている。これら2剤をそれぞれVPA曝露マウスに慢性投与したところ、ADHD治療薬と同様に、行動異常ならびにスパイン密度の低下が改善した。また、前頭前皮質のDA神経系に対する活性化作用を有しない抗精神病薬であるハロペリドールでは改善効果は認められなかった。以上の成績は、前頭前皮質のドパミン神経系の慢性的な活性化が自閉症の新しい治療機序となる可能性を示している。

Resistance て ん か ん 薬 で あ る バ ル プ ロ acid (VPA) の の taking が during pregnancy, birth where の 発 autism disorder リ ス ク を raised large さ せ る こ と か ら, TaiShengQi に VPA を exposure し た animal が autism の モ デ ル animal と し て domestic さ れ て い る. When laboratory に お い て, viviparous 12.5 day eye に VPA を cast with し た マ ウ ス が autism others in abnormal action を shown す こ と を shows し て い る. Yesterday annual ま で に, VPA exposure マ ウ ス の ahead before the cortical に お い て ド パ ミ ン (DA) god 経 low function が し て い る こ と, な ら び に ahead before the cortical の DA god 経 department を activeness す る note owe 陥 hyperactivity sex handicap of (ADHD) treatment 薬 の cast with chronic に よ り, VPA exposure マ ウ ス の abnormal action お よ び ahead before the cortical に お け The る tree-like protrusions スパ <s:1> <s:1> <s:1> density <s:1> is low が improvement する <s:1> とを とを is seen to be て て る る る. ADHD 薬 に よ る improve working fruit に お け る DA god 経 cut を tuning is の service べ る た め に, DA - D1, D2, ア ド レ ナ リ ン alpha 2 by let body antagonism 薬 が ADHD 薬 に よ る improve working fruit に and ぼ す influence を beg し 検 た. The combined administration of D1 receptor-antagonistic drugs, <s:1> <s:1> く た, D2 receptor-antagonistic drugs, をそれぞれ, ADHD treatment drugs と, when used in conjunction with <s:1> た, social action impairment, cognitive memory impairment, and hypodensity of スパ and <s:1> in the prefrontal cortex に, the effect on する improvement <s:1> disappears た. The combined administration of one formula, α2 receptor antagonistic drugs and drugs, and で で, as well as the improvement effect of ADHD treatment drugs and drugs に on を and えな った った. Youdaoplaceholder0, antipsychotic drugs による improve the effect of に て て 検 検 and た. Atypical antipsychotic 薬 で あ る リ ス ペ リ ド ン, ア リ ピ プ ラ ゾ ー ル は ahead before the cortical の DA god 経 department を activeness す る こ と が report さ れ て い る. こ れ ら 2 tonic を そ れ ぞ れ VPA exposure マ ウ ス に cast with chronic し た と こ ろ, ADHD 薬 と with others に and abnormal action な ら び に ス パ イ ン low density の が improve し た. ま た, front cortical の DA before god 経 に す seaborne を る activeness is し な い antipsychotic 薬 で あ る ハ ロ ペ リ ド ー ル で は improve working fruit は recognize め ら れ な か っ た. Above の achievement は, ahead of the former cortex の ド パ ミ ン 経 god is の な activeness of chronic が autism の new し い therapy unit sequence と な を る possibility in し て い る.

项目成果

胎仔期のバルプロ酸曝露は前頭前皮質でのドパミン神経系の機能低下を引き起こす

产前丙戊酸暴露会导致前额皮质多巴胺能神经系统功能下降

• 发表时间: 2014
• 作者: 樽田淳樹;原雄大;高野恵利加;片芝圭亮;東野功典;前田優子;吾郷由希夫;田熊 一敞;松田敏夫
• 通讯作者: 松田敏夫

胎仔期バルプロ酸曝露マウスの示す認知機能障害は成体期におけるバルプロ酸および酪酸の慢性投与により改善される

胎儿期接触丙戊酸的小鼠表现出的认知功能障碍可通过成年后长期服用丙戊酸和丁酸盐得到改善。

• 发表时间: 2013
• 作者: 高野恵利加;片岡駿介;原雄大;前田優子;吾郷由希夫;田熊一敞;松田敏夫
• 通讯作者: 松田敏夫

前頭前皮質ドパミン神経系の活性化による胎仔期バルプロ酸曝露マウス行動異常の改善

通过激活前额皮质多巴胺神经系统改善胎儿期丙戊酸暴露小鼠的行为异常

• 发表时间: 2015
• 作者: 原雄大，樽田淳樹，片芝圭亮，樋口桃子;東野功典，橋本均，松田敏夫，吾郷由希夫，田熊一敞
• 通讯作者: 東野功典，橋本均，松田敏夫，吾郷由希夫，田熊一敞

大阪大学大学院薬学研究科神経薬理学分野ホームページ

大阪大学研究生院药学研究科神经药理学系主页

Prenatal exposure to valproic acid causes sex-dependent behavioral abnormalities and cortical pathology in mice

产前接触丙戊酸会导致小鼠性别依赖性行为异常和皮质病理学

• 发表时间: 2012
• 作者: K. Tadaki;et al.;片岡駿介
• 通讯作者: 片岡駿介