胎仔期バルプロ酸曝露によるマウス自閉症様精神障害発現の分子基盤解析

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抗てんかん薬であるバルプロ酸(VPA)の妊娠期の服用が、出生児の自閉症発症リスクを増大させることから、胎生期にVPAを曝露した動物が自閉症のモデル動物として汎用されている。当研究室において、胎生12.5日目にVPAを投与したマウスが自閉症様行動異常を示すことを見出している。昨年度までに、VPA曝露マウスの前頭前皮質においてドパミン(DA)神経系機能が低下していること、ならびに前頭前皮質のDA神経系を活性化する注意欠陥多動性障害(ADHD)治療薬の慢性投与により、VPA曝露マウスの行動異常および前頭前皮質における樹状突起スパイン密度の低下が改善することを見出している。ADHD治療薬による改善効果におけるDA神経系の役割を調べるために、DA-D1、D2、アドレナリンα2受容体拮抗薬がADHD治療薬による改善効果に及ぼす影響を検討した。D1受容体拮抗薬もしくはD2受容体拮抗薬をそれぞれADHD治療薬と併用投与した際、社会性行動障害、認知記憶障害、前頭前皮質のスパイン密度低下に対する改善効果は消失した。一方、α2受容体拮抗薬の併用投与では、ADHD治療薬の改善効果に影響を与えなかった。さらに、抗精神病薬による改善効果についても検討した。非定型抗精神病薬であるリスペリドン、アリピプラゾールは前頭前皮質のDA神経系を活性化することが報告されている。これら2剤をそれぞれVPA曝露マウスに慢性投与したところ、ADHD治療薬と同様に、行動異常ならびにスパイン密度の低下が改善した。また、前頭前皮質のDA神経系に対する活性化作用を有しない抗精神病薬であるハロペリドールでは改善効果は認められなかった。以上の成績は、前頭前皮質のドパミン神経系の慢性的な活性化が自閉症の新しい治療機序となる可能性を示している。