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ｐ５３結合分子Ａｓｐｐ１による造血幹細胞の生死と老化の制御機構

p53结合分子Aspp1对造血干细胞生死和衰老的控制机制

基本信息

批准号：
13J05828
负责人：
山下真幸
金额：
$ 1.47万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2013
资助国家：
日本
起止时间：
2013-04-01 至 2015-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13J05828/
关键词：
造血幹細胞アポトーシス Aspp1 p53 白血病悪性リンパ腫 DNA損傷ストレス

项目摘要

老化に伴い白血病や悪性リンパ腫といった造血器腫瘍の発症頻度が高まることが知られる。血液の老化メカニズムはまだ不明な点が多いが、老化に伴いDNA損傷が幹細胞レベルで蓄積し、骨髄不全や造血器腫瘍を発症させる温床となることが示唆されている。本来、このような造血幹細胞レベルでの変異は血液の恒常性を損なう危険性が高く、それを防ぐ何らかのメカニズムが備わっているはずである。本研究員らは主要ながん抑制遺伝子であるp53とそのアポトーシス誘導能を促進するAspp1に着目し、両分子のダブルノックアウトマウスを用いて、Aspp1がp53と協調して造血幹細胞を制御し、両分子が欠損した造血幹細胞からは特にT細胞性リンパ腫・白血病がほぼ必発することを明らかにしていた。本年度はAspp1とp53による協調制御機構の詳細な解析を行った。その結果、造血幹細胞の定常状態および培養後の数はAspp1・p53両欠損で最も増加しており、限界希釈を用いた競合移植によりAspp1がp53と協調して造血幹細胞の自己複製を制御することが明らかとなった。一方で放射線照射によるDNA損傷からの回復過程を調べたところ、照射後4週におけるγH2AXフォーカス数はAspp1・p53両欠損造血幹細胞で最も多く、Aspp1がp53と協調して造血幹細胞のDNA損傷を抑制することがわかった。Aspp1とp53が協調的に造血幹細胞を制御する分子メカニズムについて検討するため、Aspp1・p53両欠損造血幹前駆細胞を用いたマイクロアレイ解析を行ったところ、Aspp1がp53非依存的に造血幹細胞・T細胞性リンパ腫・免疫応答に関わる遺伝子発現の制御を行うことが示唆された。以上より、Aspp1はp53と協調して造血幹細胞の自己複製およびDNA損傷の蓄積を抑制しており、p53依存性アポトーシスとp53非依存性制御の両者を介する可能性が示唆された。

Aging is accompanied by leukemia, chronic hematopoietic swelling, hematopoietic organ swelling, and hematopoietic organ swelling. Aging of the blood, aging of the blood, unidentified points, aging, DNA damage, stem cells, etc. The accumulation of blood, bone insufficiency, hematopoietic organ swelling, and rheumatoid arthritis are all symptoms of the disease. Originally, the hematopoietic stem cells were different and the blood's constancy was damaged and the risk was険性が高く、それを动ぐ何らかのメカニズムが备わっているはずである. This researcher's main research is to suppress the inducible energy of the left-behind p53 and とそのアポトーシスPromotion of Aspp1's aim, 両molecule's application, A spp1 and p53 coordinate and control hematopoietic stem cells and control molecules and damage hematopoietic stem cells.からは特にT-cell leukemia・がほぼ必発することを明らかにしていた. This year's detailed analysis of Aspp1 and p53's coordination and control organization has been completed.その results, the number of hematopoietic stem cells in a steady state after culture, Aspp1・p53両the loss of the most もincrease, and the limit of the limitをUsing いたCompeting transplantation によりAspp1 がp53 とCoordination して Hematopoietic stem cells and self-replication をcontrol することが明らかとなった. One side of the radiation irradiation DNA damage recovery process を adjustment べたところ, 4 weeks after irradiation におけるγH2AX フォーカスnumber はAspp 1. p53 is the most responsible for damaging hematopoietic stem cells, and Aspp1 is responsible for p53 coordinating DNA damage and inhibiting hematopoietic stem cells. Hematopoietic stem cell control molecule coordinated by Aspp1 and p53て検恙るため、Aspp1・p53両Damage hematopoietic stem cells and use いたマイクロアレイANALYSIS を行ったところ、Aspp1がp53-independent にhematopoietic stem cells・T cells Cellular リンパ swelling・Immune responseに口わる伝子発 appearのcontrolを行うことがshows instigationされた. Above, Aspp1 and p53 coordinate and inhibit the self-replication of hematopoietic stem cells and the accumulation of DNA damage.しており, p53 dependence アポトーシスと p53 non-dependence control の両者を mediated する possibility が INDUSTRY された.