プロスタノイド受容体ＣＲＴＨ２を標的とした精神疾患の橋渡し研究

申請者らはこれまでに、炎症やうつ病等の動物モデルで認められる、情動障害の発現にCRTH2が関与することを明らかにしており、そのメカニズムとして扁桃体中心核などの神経核の活性化や、モノアミン神経系が関連する可能性を見出している。さらに、一塩基多型を用いた関連解析から、CRTH2が統合失調症の発症および、認知機能と関連する可能性を示している。しかしながら、CRTH2が関与する情動障害や認知機能調節のメカニズムの詳細は明らかではない。そこで、本研究では、CRTH2シグナルによる情動・認知機能調節のメカニズムを明らかにすることを目的として実施し、本年度(平成26年度)は以下の結果を得た。CRTH2遺伝子欠損マウスおよび同腹の野生型マウスを用いて、NMDA受容体拮抗薬であるMK-801(0.1 mg/kg)を投与したところ、野生型マウスにおいて認められる、長期的な空間認知記憶の低下が、CRTH2遺伝子欠損マウスにおいて消失していた。一方、MK-801による短期的な作業記憶の低下は、両遺伝子型間で違いは認められなかった。以上のことから、CRTH2は長期的な記憶の形成に関わる可能性が考えられた。MK-801による視床下部室傍核のc-Fos陽性細胞数の増加は、CRTH2遺伝子欠損マウスでは認められなかった。これに対して、MK-801による後部帯状皮質・膨大後部皮質におけるc-Fos陽性細胞数の増加、および線条体におけるc-Fos陽性細胞数の減少は、両遺伝子型マウスで同程度であった。以上のことから、CRTH2は視床下部における神経活性の調節を介して認知機能障害を引き起こす可能性が考えられた。

申請者らはこれまでに、炎症やうつ病等の動物モデルで認められる、情動障害の発現にCRTH2が関与することを明らかにしており、そのメカニズムとして扁桃体中心核などの神経核の活性化や、モノアミン神経系が関連する可能性を見出している。さらに、一塩基多型を用いた関連解析から、CRTH2が統合失調症の発症および、認知機能と関連する可能性を示している。しかしながら、CRTH2が関与する情動障害や認知機能調節のメカニズムの詳細は明らかではない。そこで、本研究では、CRTH2シグナルによる情動・認知機能調節のメカニズムを明らかにすることを目的として実施し、本年度(平成26年度)は以下の結果を得た。CRTH2遺伝子欠損マウスおよび同腹の野生型マウスを用いて、NMDA受容体拮抗薬であるMK-801(0.1 mg/kg)を投与したところ、野生型マウスにおいて認められる、長期的な空間認知記憶の低下が、CRTH2遺伝子欠損マウスにおいて消失していた。一方、MK-801による短期的な作業記憶の低下は、両遺伝子型間で違いは認められなかった。以上のことから、CRTH2は長期的な記憶の形成に関わる可能性が考えられた。MK-801による視床下部室傍核のc-Fos陽性細胞数の増加は、CRTH2遺伝子欠損マウスでは認められなかった。これに対して、MK-801による後部帯状皮質・膨大後部皮質におけるc-Fos陽性細胞数の増加、および線条体におけるc-Fos陽性細胞数の減少は、両遺伝子型マウスで同程度であった。以上のことから、CRTH2は視床下部における神経活性の調節を介して認知機能障害を引き起こす可能性が考えられた。