大腸癌における代謝特性および癌幹細胞の解明

阐明结直肠癌的代谢特征和癌症干细胞

• 批准号: 13J03028
• 负责人: 浜部 敦史
• 金额: $ 1.41万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2013
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2013-04-01 至 2015-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13J03028/
• 关键词: ピルビン酸キナーゼM2; 癌幹細胞; 上皮間葉転換; 大腸癌; TGIF2; エピジェネティクス; PKM2; ピルビン酸キナーゼ; 上皮間葉移行; 浸潤; 転移

大腸癌における代謝特性および癌幹細胞の解明を行うにあたり、癌特異的に発現するPKM2に着目した。PKM2は代謝酵素であるが、核内移行し転写活性の制御にも関与しており、重要機能であると考えられている。大腸癌が浸潤する過程で、細胞レベルでは上皮間葉移行（EMT）という変化を通じて、運動能、浸潤能を増し周囲へと浸潤していく。EMTは癌幹細胞と関連することも判明している。これまでの研究報告において、PKM2の核内機能がEMTの誘導に必要であることを示してきた。具体的には、EGFとTGFβ1で大腸癌細胞株SW480にEMTを誘導すると、PKM2の発現が上昇して核内移行すること、PKM2をノックダウンするとEMTが抑制されること、PKM2過剰発現によりEMTが促進されることを示した。また、PKM2が転写因子TGIF2と核内で相互作用し、その機能を抑制していた。引き続き、TGIF2が司るエピジェネティクス制御機構を明らかとすることができた。EMT誘導過程において、PKM2, TGIF2ともにヒストン脱アセチル化酵素HDAC3と相互作用し、HDAC3が標的とするアセチル化H3K9と、E-cadherin promoter領域の結合量を低下させていた。つまり、PKM2, TGIF2, HDAC3の複合体が形成されることによりE-cadherinがヘテロクロマチン状態となり転写活性が抑制されてEMTが誘導されることが解明された。大腸癌切除標本の免疫染色では、PKM2高発現群とリンパ節転移・遠隔転移に正の相関を認めた。長期予後に関しては、GSE17536を基に解析したところ、PKM2高値群において最も予後が不良であった。EMTは癌幹細胞と深く関与する悪性形質であり、癌幹細胞の機能解明につながる非常に重要な発見をすることができた。

The における metabolic characteristics of colorectal cancer および cancer stem cell <s:1> explanation を performance うにあた <s:1>, cancer-specific に occurrence するPKM2に achievements are た. PKM2 は metabolic enzyme で あ る が, nuclear internal migration し planning write activity の suppression に も masato and し て お り, important functional で あ る と exam え ら れ て い る. Process of colorectal cancer が infiltrating す る で, cell レ ベ ル で は epithelial mesenchymal transition (EMT) と い う variations change を tong じ て, exercise can, can infiltrate を raised し weeks 囲 へ と infiltrating し て い く. EMT cancer stem cells と association する と と <s:1> determination of て る る る. こ れ ま で の study に お い て, PKM2 の nuclear function within が EMT の induced に necessary で あ る こ と を shown し て き た. Specific に は, EGF と TGF beta 1 で colorectal cancer cell line SW480 に EMT を induced す る と, PKM2 の 発 now rising が し て in nuclear migration す る こ と, PKM2 を ノ ッ ク ダ ウ ン す る と EMT が inhibit さ れ る こ と, PKM2 turning 発 now に よ り EMT が promote さ れ る こ と を shown し た. Youdaoplaceholder0 and PKM2が転 write the factor TGIF2と. The で interaction in the nucleus を and そ <s:1> function を to inhibit を て and た た た. Lead き 続 き, TGIF2 が department る エ ピ ジ ェ ネ テ ィ ク ス system of the royal institution を Ming ら か と す る こ と が で き た. During induction of EMT に お い て, PKM2 TGIF2 と も に ヒ ス ト ン ア off セ チ ル phenoloxidase HDAC3 と し, interaction between HDAC3 が mark と す る ア セ チ ル the H3K9 と, E cadherin の promoter field combined with low volume を さ せ て い た. つ ま り, PKM2 TGIF2, HDAC3 の complex が form さ れ る こ と に よ り E - cadherin が ヘ テ ロ ク ロ マ チ ン state と な り planning write inhibition さ が れ て EMT が induced さ れ る こ と が interpret さ れ た. The <s:1> immunostaining of colorectal cancer resection specimens で and the high occurrence group of PKM2 とリ パ パ segment 転 shift · distant 転 shift に is closely related to を recognition めた. After long-term to に masato し て は, GSE17536 を base に parsing し た と こ ろ, high PKM2 numerical group に お い て も to most が after bad で あ っ た. EMT は cancer stem cells と deep く masato and す る 悪 sexual character で あ り, function of cancer stem cells の uttered に つ な が る very important な に 発 see を す る こ と が で き た.

项目成果

Pyruvate kinase M2の核内機能が大腸癌細胞の浸潤転移を制御する

丙酮酸激酶M2的核功能控制结直肠癌细胞的侵袭和转移

• 发表时间: 2014
• 作者: 浜部 敦史;今野 雅允;三代 雅明;小川 久貴;長谷川 愼一郎;西川 晋平;加納 義浩;板井 大介;工藤 敏啓;佐藤 太郎;山本 浩文;土岐 祐一郎;森 正樹;石井 秀始
• 通讯作者: 石井 秀始

Nuclear pyruvate kinase M2 regulates epithelial-mesenchymal transition by controlling E-cadherin expression

核丙酮酸激酶 M2 通过控制 E-钙粘蛋白表达来调节上皮间质转化

• 发表时间: 2014
• 作者: Atsushi Hamabe;Masamitsu Konno;Hirofumi Yamamoto;Tsunekazu Mizushima;Ichiro Takemasa;Nobuhiro Tanuma;Hiroshi Shima;Naohiro Nishida;Jun Koseki;Koichi Kawamoto;Yuichiro Doki;Masaki Mori;Hideshi Ishii
• 通讯作者: Hideshi Ishii