配糖体天然物の触媒的位置選択的全合成と糖類の位置選択的グリコシル化法の開発

細胞表層に分布する複合糖質の生理学的意義が解明され、それに関連した配糖体医薬品の開発が進展するにつれ、糖関連物質の効率的な合成が重要になっている。糖類がポリオール化合物であることに起因して、従来の糖質合成は保護基の脱着を繰り返す古典的な多段階合成であった。本研究では糖類の直接的な化学合成法を開発し、合成化学ベースから糖関連化学の発展に貢献することを目標とした。平成27年度は、エラジタンニン天然物の合成研究で見いだした無保護グルコースを用いる一段階での立体選択的グリコシル化反応について、基質一般性の拡大ならびに反応機構解析の両輪から一般化することに成功した。従来のグリコシル化反応では、グリコシド結合の立体化学を制御するために、あらかじめ糖供与体の保護基に立体選択性発現の情報をプログラムしておくことが通例である（例えば、隣接基関与や分子内アグリコン転位など）。一方、糖供与体として無保護糖を使用することができれば、保護基の脱着操作を回避できる点で合成プロセスの省力化に直結する方法論となるが、無保護糖を用いるグリコシル化の立体制御法に関する知見が不足していた。反応機構解析の際、研究試薬として市販されている結晶 D-グルコースが α-アノマーの単一ジアステレオマー結晶であることに気付いた。アノマー炭素における13C同位体効果の測定により、本反応は光延条件によるゆるい SN2 型遷移状態を経て β-選択的にグリコシド結合を形成できることを明らかにした。糖受容体としてカルボン酸、フェノール、イミド誘導体が適用可能であり（全30例）、さらに α-D-グルコース、α-D-キシロース、α-D―マンノースが糖供与体として利用可能であった。これらの成果は、従来着目されてこなかった無保護 α-ピラノースのヘミアセタール性水酸基の立体化学を利用する β-選択的グリコシル化の基礎的知見として重要である。

細胞表層に分布する複合糖質の生理学的意義が解明され、それに関連した配糖体医薬品の開発が進展するにつれ、糖関連物質の効率的な合成が重要になっている。糖類がポリオール化合物であることに起因して、従来の糖質合成は保護基の脱着を繰り返す古典的な多段階合成であった。本研究では糖類の直接的な化学合成法を開発し、合成化学ベースから糖関連化学の発展に貢献することを目標とした。平成27年度は、エラジタンニン天然物の合成研究で見いだした無保護グルコースを用いる一段階での立体選択的グリコシル化反応について、基質一般性の拡大ならびに反応機構解析の両輪から一般化することに成功した。従来のグリコシル化反応では、グリコシド結合の立体化学を制御するために、あらかじめ糖供与体の保護基に立体選択性発現の情報をプログラムしておくことが通例である（例えば、隣接基関与や分子内アグリコン転位など）。一方、糖供与体として無保護糖を使用することができれば、保護基の脱着操作を回避できる点で合成プロセスの省力化に直結する方法論となるが、無保護糖を用いるグリコシル化の立体制御法に関する知見が不足していた。反応機構解析の際、研究試薬として市販されている結晶 D-グルコースが α-アノマーの単一ジアステレオマー結晶であることに気付いた。アノマー炭素における13C同位体効果の測定により、本反応は光延条件によるゆるい SN2 型遷移状態を経て β-選択的にグリコシド結合を形成できることを明らかにした。糖受容体としてカルボン酸、フェノール、イミド誘導体が適用可能であり（全30例）、さらに α-D-グルコース、α-D-キシロース、α-D―マンノースが糖供与体として利用可能であった。これらの成果は、従来着目されてこなかった無保護 α-ピラノースのヘミアセタール性水酸基の立体化学を利用する β-選択的グリコシル化の基礎的知見として重要である。