芳香環連結反応を鍵としたペプチド抗生物質の効率的合成法の確立

チオペプチド抗生物質はグラム陽性菌のタンパク質合成阻害剤候補でありその生物・薬理活性が現在急速に注目を集めている。構造的特徴としてはアゾール環（チアゾール、オキサゾール）を置換基とした多置換ピリジンを含む大環状ペプチド構造を有しており、誘導体は50種類以上存在する極めてユニークな化合物群である。このような背景の中、チオペプチド抗生物質の合成は多くの化学者の研究対象となっており、現在まで複数の研究グループによって合成が報告されている。これらの合成において鍵となる多置換ピリジン骨格は、付加環化反応によるピリジン合成や有機金属化合物と有機ハロゲン化物のクロスカップリング反応によって構築するものが報告されている。しかしながらいずれの合成法においても前駆体の調製に多段階を必要とするため、より直接的な骨格構築法が望まれている。本研究の目的は、チオペプチド抗生物質群の効率的かつ柔軟な一般的合成法の確立である。昨年度は主骨格である多置換ピリジンの迅速構築法確立し、6種類のチオペプチド抗生物質の形式全合成に成功した。今年度はチオペプチド抗生物質の中でも最難関合成標的化合物であるノシヘプチドの中心骨格である2,3,6-トリアリール-5-ヒドロキシピリジンを独自に見出した多置換ピリジンの迅速構築法を用いて合成を行った。2,4-ジアリールオキサゾールを合成した後、位置選択的クロロ化反応により2,4-ジアリール-5-クロロオキサゾールに誘導した。その後アリールアクリル酸誘導体を作用させることで[4+2]付加環化反応が進行し、2,3,6-トリアリール-5-ヒドロキシピリジンが得られた。

チオペプチド抗生物質はグラム陽性菌のタンパク質合成阻害剤候補でありその生物・薬理活性が現在急速に注目を集めている。構造的特徴としてはアゾール環（チアゾール、オキサゾール）を置換基とした多置換ピリジンを含む大環状ペプチド構造を有しており、誘導体は50種類以上存在する極めてユニークな化合物群である。このような背景の中、チオペプチド抗生物質の合成は多くの化学者の研究対象となっており、現在まで複数の研究グループによって合成が報告されている。これらの合成において鍵となる多置換ピリジン骨格は、付加環化反応によるピリジン合成や有機金属化合物と有機ハロゲン化物のクロスカップリング反応によって構築するものが報告されている。しかしながらいずれの合成法においても前駆体の調製に多段階を必要とするため、より直接的な骨格構築法が望まれている。本研究の目的は、チオペプチド抗生物質群の効率的かつ柔軟な一般的合成法の確立である。昨年度は主骨格である多置換ピリジンの迅速構築法確立し、6種類のチオペプチド抗生物質の形式全合成に成功した。今年度はチオペプチド抗生物質の中でも最難関合成標的化合物であるノシヘプチドの中心骨格である2,3,6-トリアリール-5-ヒドロキシピリジンを独自に見出した多置換ピリジンの迅速構築法を用いて合成を行った。2,4-ジアリールオキサゾールを合成した後、位置選択的クロロ化反応により2,4-ジアリール-5-クロロオキサゾールに誘導した。その後アリールアクリル酸誘導体を作用させることで[4+2]付加環化反応が進行し、2,3,6-トリアリール-5-ヒドロキシピリジンが得られた。