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アクチン標的型海洋産マクロリドの活性発現機構

肌动蛋白靶向海洋大环内酯类活性表达机制

基本信息

批准号：
13J00542
负责人：
森田真布
金额：
$ 1.15万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2013
资助国家：
日本
起止时间：
2013-04-01 至 2015-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究では海洋生物から得られたマクロリド化合物の作用メカニズム解明に取り組み、活性が強くユニークな低分子化合物を将来的に医薬品や研究ツールへと展開させていくための基盤を作ることを目指した。新規に単離された2種の生物活性マクロリドについて、1) 構造決定、2) 標的分子の同定、3) 分子構造レベルでの作用機序の解明を行った。2種の新規化合物のうち22員環マクロリドは、絶対立体配置の決定に向けた結晶化に進展が見られ、結晶化に適した類縁体へと誘導することができた。誘導体の結晶化による絶対立体構造の決定と、アクチンと天然物の共結晶化は今後の課題としたい。一方、18員環マクロリドについては、標的タンパク質の同定と標的分子との結合様式の解明に成功した。本研究では、詳細な生物活性評価と既知化合物との活性プロファイルの比較を利用し、このマクロリドが既存のカルシウムポンプ阻害剤とは全く異なる炭素骨格を持っているにも関わらず、小胞体膜上カルシウムイオンポンプを強力に阻害することを明らかにした。さらに、東京大学分子細胞生物学研究所の豊島近教授との共同研究により、筋小胞体膜上カルシウムイオンポンプと18員環マクロリド配糖体（もしくはそのアグリコン）との共結晶化に成功し、X線結晶構造解析によりその結合様式を明らかにした。また細胞レベルでの生物活性を評価し、この18員環マクロリドがヒトがん細胞に対して小胞体ストレスを誘導することも分かった。現在、新しい作用機序で働く抗がん剤候補として、小胞体ストレスを誘導する低分子が注目されている。本研究で小胞体ストレスを誘導するマクロリドの作用機序が分子構造レベルで解明されたことにより、カルシウムポンプを標的とした新規の医薬シードや研究用阻害剤、化学プローブといった有用化合物の創出に貢献できるものと期待される。

The purpose of this study is to investigate the effects of compounds in marine biology, such as biochemistry, bioactivity, bioactivity, low molecular weight, low molecular weight and low molecular weight. The new specification is based on the sequence of biological activity, 1) making decisions, 2) molecular homology, and 3) molecular sequencing. 2. In recent years, 22 members of the new chemical compounds have made a decision to make progress in the crystallization of chemical compounds, such as crystallization and crystallization. The crystallization of the body, the determination of the three-dimensional structure, the crystallization of the natural materials, and the future problems. On the other hand, 18 staff members are responsible for determining the success of the molecular formula of the same target. In this study, we studied the bioactivity of known compounds, bioactive compounds and bioactive compounds. A professor of molecular cytology, Institute of Molecular Cellular Biology, Beijing University, and a professor at the Institute of Molecular Cellular Biology, Beijing University, have studied jointly and successfully co-crystallized the glycoplasts on the membrane of the fasciosome and the glycosides on the membrane of the fasciosome. The bioactivity of the cells is different from that of the bioactive cells. The biological activity of the cells is different from that of the small cell bodies. At present, the mechanism of action of new antigens is to prevent the development of acute respiratory syndrome, and the small cell bodies are responsible for the development of low molecular weight attention. In this study, the molecular structure of small cell bodies was used to understand the molecular mechanism of action, and the molecular structure was used to understand the mechanism of action. In this study, the molecular structure of the action mechanism of small cell bodies was used in this study. in this study, the molecular structure of the action mechanism of small cell bodies, the molecular structure, the molecular sequence, the molecular order, the molecular sequence, the molecular order, the molecular order, the molecular sequence, the molecular order, the molecular weight, the