膵β細胞の成熟・機能維持における大Ｍａｆ転写因子群の役割

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本研究では、大Maf転写因子群の1つであるMafAの、膵β細胞における標的遺伝子を探索した。そこで、angiopoietin-like protein 7 (ANGPTL7)をMafA標的遺伝子の有力候補とし、解析を行った。マウス膵β細胞株MIN6にMafAを強制発現すると、ANGPTL7発現の上昇が見られ、ANGPTL7がMafAの標的遺伝子であることが示唆された。さらにCRISPR systemを用い、ANGPTL7遺伝子の変異マウス（機能喪失型）の作製に成功した。ANGPTL7変異マウスを普通食で飼育し、耐糖能について野生型と比較したが、両者に明らかな差は見られなかった。大Maf転写因子群の1つであるMafBのin vivoの機能解析を行った。まず組織特異的Mafb遺伝子欠損マウスを作製し、膵β細胞におけるMafBの機能解析することを試みた。まずMafb遺伝子の上下流にloxP配列を挿入させたマウス（Mafb-floxedマウス）の作製に成功した。膵内分泌細胞で作動するCreマウスと交配させ、膵内分泌細胞でMafb遺伝子を欠損させた。すると、Mafbコンディショナル欠損マウスにおいて、膵α細胞とβ細胞の減少が見られ、代わりに非ホルモン産生細胞に置換されていた。以上の結果より、MafBが胎生期の膵α細胞とβ細胞への分化に重要であることが示された。本研究の派生として、ミクログリアにおけるMafBの機能解析を行い、MafBがGM-CSFシグナリングの抑制因子であることを明らかにした（Koshida et al., Biochem Biophys Res Commun. 2015）。またMafBが後脳脈絡叢の正常な発生に必要であることも明らかにした (Koshida et al, in submission)。