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シナプス、セロトニン異常と自閉症様行動との関連解析

突触和血清素异常与自闭症样行为的关系分析

基本信息

批准号：
13J00993
负责人：
福本景太
金额：
$ 1.73万
依托单位：
Hiroshima University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2013
资助国家：
日本
起止时间：
2013-04-01 至 2016-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13J00993/
关键词：
自閉症シナプス動態 15q11-13 Ndn シナプス過剰形成過剰除去 in vivo imaging

项目摘要

自閉スペクトラム症(ASD)は、社会的コミュニケーションおよび相互関係における障害と、限定的な反復行動等の行動異常を有する神経発達障害である。我々は以前、ASD様行動を示すモデルマウスに共通して、大脳皮質のスパイン動態に異常があることを明らかにした。しかしこれまで、ASDにおいてスパイン動態の異常を誘引する分子メカニズムは明らかになっていない。そこで我々はASD患者において頻繁にみられるヒト染色体15q11-13領域の重複を模したモデルマウス、patDp/+マウスを用いてスパイン動態へ影響する分子の探索を行った。本重複領域には4種類の父性染色体由来発現遺伝子、Mkrn3、Ndn、Magel2、Snrpnが存在するが、これらがスパインへ及ぼす影響は不明であった。最初に、大脳皮質第II/III層の錐体細胞へ4つの標的遺伝子を各々過剰発現し、生後3週齢でスパイン動態の計測を行った。その結果、Ndn過剰発現群ではスパイン形成が促進され、逆にNdn KOマウスではスパイン形成が阻害されていた。次にスパインを形態的に分類した結果、Ndn過剰発現群では未成熟なスパインが増加しており、Ndn KOでは逆の影響がみられた。さらに電気生理学的解析から、Ndn過剰発現群ではmEPSPの振幅と頻度の減少がみられた。次にpatDp/+マウスの大脳皮質を用い、シナプトソームのプロテオミクス解析を行った。その結果、patDp/+マウスにおいて数十種類の蛋白質が変動しており、その中でもStau1とTom1に関しては、 Ndn KOマウスの大脳皮質において、遺伝子発現量が変動していた。以上の結果から、NdnはStau1やTom1などの分子を制御し、未成熟なスパインを増加することで正常なシナプス形成を阻害すること、その結果、神経の電気活動に影響を及ぼすことで、ASD発症に関与している可能性が示唆された。

Autism Disorder (ASD) is a mental disorder caused by behavioral abnormalities such as social interaction and limited repetitive behavior. I'm not sure if it's true. ASD is a dynamic and unusual molecule. We are exploring the molecular dynamics of chromosome 15q11 -13 duplication in ASD patients. In this duplication domain, there are four types of paternal chromosomes, Mkrn3, Ndn, Magel2, Snrpn, which are present, unknown, and unknown. At the beginning, the target genes of pyramidal cells in layer II/III of the large cortex were detected and measured at 3 weeks after birth. As a result, Ndn has been found to promote the formation of Ndn, while Ndn KO has been found to inhibit the formation of Ndn. Next, the classification of the morphology, the development of the NDN, the development of the NDN. The analysis of electrophysiology shows that the amplitude and frequency of mEPSP decrease. Sub-patch Dp/+ is used in the large cortex, and the sub-patch solution is analyzed. As a result, dozens of proteins in the cortex of the brain are moving, and the amount of protein produced in the cortex is moving. The above results show that the molecular control of Ndn Stau1 and Tom1, the increase of immature cells, the inhibition of normal cell formation, the effect of electrical activity on the brain and the possibility of ASD development.