Deciphering COX-2/SEMA7A dependent mechanisms of breast tumor progression.

背景：产后乳腺癌，被定义为在产后5-10年内被诊断为乳腺癌的癌症。 分娩，他们可能会成为转移性癌症的两倍以上，并可能导致死亡。这是毁灭性的诊断。 每年影响数以千计的年轻女性。我们之前的一项研究显示，非侵入性乳腺癌与肿瘤有关。 与未分娩的小鼠相比，产后小鼠的细胞将成为侵袭性细胞和转移性细胞。 揭示了一个新的反馈环路，涉及胶原蛋白介导的COX-2上调基因，它介导了细胞的侵袭。 并在产后小鼠体内发生转移。随后的基因表达和分析揭示了一个显著的差异和特异性。 在产后乳腺肿瘤细胞中，SEMA7A基因的mRNA表达上调，而SEMA7A基因则编码信号素。 7A蛋白(Sema7a)，是一种重要的信号分子，可在体内驱动神经发育、免疫、免疫和组织重塑。 我们的初步研究数据表明，SEMA7A细胞系的沉默能力源于产后乳腺癌。 异种移植可以延缓肿瘤的生长，使其进展为侵袭性癌症，并减少主要肿瘤中淋巴管的生成。 微环境。此外，我们还分析了我们年轻女性的中青年乳腺癌队列研究，以揭示这一点。 SEMA7A的蛋白水平在产后肿瘤患者中显著增加，而在未分娩的肿瘤患者中也显著增加。 随后复发。因此，我们可以假设，SEMA7A基因也是乳腺癌的一种综合调节因子。 进展。为了支持这一点，我们对多个新的人类乳腺癌数据集进行了基因表达和分析。 SEMA7A基因的表达与肿瘤的早期复发、转移、转移和死亡密切相关。 这些数据支持一种假说，即SEMA7A基因促进乳腺癌患者的肿瘤进展。 它可能是一个非常重要的治疗药物靶点。目标/假设：A型胶原介导的COX-2/SEMA7A。 信号转导是血管侵袭、基质重塑、血管重塑和诱导血管重塑的关键因素。 肿瘤的微环境，包括最终驱动转移的所有因素。具体的目标是：(1)决定如何转移。 胶原蛋白导致COX-2和SEMA7A基因表达上调，以及是否联合应用靶向COX-2和SEMA7A。 沉默SEMA7A基因将不会阻止肿瘤和细胞的侵袭。(2)定义SEMA7A促进肿瘤侵袭的机制。 血管重塑和转移，将决定是靶向还是联合靶向SEMA7A基因和COX-2基因。 阻断转移，研究和分析SEMA7A基因和COX-2基因在产后乳腺癌中的相互关系。 癌症与相关性：为了更好地建立临床相关性，我们将进一步研究SEMA7A基因与癌症之间的关系。 COX-2蛋白的表达，以及胶原蛋白和血管系统的表达，使用多色免疫组织化学染色和免疫组织化学方法。 与我们的产后乳腺癌和患者组织中的侵袭率和复发率有关。 这些结果是对COX-2基因和SEMA7A基因支持乳腺癌和肿瘤进展的机制的识别。 这样的结果可能会对数以千计的乳腺癌患者产生积极影响，因为它将定义一种新的治疗方法，并有针对性地治疗。 SEMA7A基因途径。鉴于SEMA7A基因在成人皮肤组织中的表达普遍较低，因此可直接靶向肿瘤细胞。 SEMA7A的毒性也可能很低。

Background: Postpartum breast cancers, defined as breast cancers diagnosed within 5-­10 years of last  childbirth, are more than twice as likely to become metastatic and result in death. This devastating diagnosis  affects thousands of young women annually. Our previous research revealed that non-­invasive breast tumor  cells become invasive and metastatic in postpartum mice compared to controls in nulliparous mice. We also  revealed a novel feedback loop involving collagen mediated upregulation of COX-­2, which mediates invasion  and metastasis in postpartum mice. Subsequent gene expression analysis revealed a significant and specific  upregulation of SEMA7A mRNA in postpartum breast tumor cells. The SEMA7A gene encodes for semaphorin  7a (Sema7a), a signaling molecule that drives neural development, immunity, and tissue remodeling in the  lung. Our preliminary data demonstrate that silencing of SEMA7A cell line derived postpartum breast cancer  xenografts delays growth, progression to invasive cancer, and reduces lymphangiogenesis in the tumor  microenvironment. In addition, we have analyzed our young women’s breast cancer cohort to reveal that  SEMA7A protein is significantly increased in postpartum patient tumors and in nulliparous patient tumors that  subsequently recurred. Thus, we postulate that SEMA7A is also a general mediator of breast tumor  progression. In support of this, our gene expression analysis of multiple human breast cancer datasets reveals  that SEMA7A mRNA expression is associated with early recurrence, metastasis, and death. Cumulatively,  these data support the hypothesis that SEMA7A promotes tumor progression in breast cancer patients and  may be an important therapeutic target. Objective/Hypothesis: A collagen-­mediated COX-­2/SEMA7A  signaling axis is key for invasion, stromal remodeling, and induction of vascular remodeling in the  tumor microenvironment, all of which ultimately drive metastasis. Specific Aims: (1) Determine how  collagen leads to upregulation of COX-­2 and SEMA7A and whether targeting COX-­2 in combination with  silencing of SEMA7A will block tumor cell invasion. (2) Define the mechanisms by which SEMA7A promotes  vascular remodeling and metastasis, determine whether targeting or co-­targeting of SEMA7A and COX-­2 will  block metastasis, and define the relationship between SEMA7A and COX-­2 in postpartum breast tumors.   Cancer relevance: To establish clinical relevance, we will examine the relationship between SEMA7A and  COX-­2 protein expression, along with collagen and the vasculature, using multi-­color immunostaining and  correlate with invasion and recurrence in our postpartum breast cancer patient tissues. The expected  outcomes are identification of mechanisms by which COX-­2 and SEMA7A support breast tumor progression.  Such results could positively impact thousands of breast cancer patients by defining new therapies targeted at  the SEMA7A pathway. Given that SEMA7A expression is generally low in adult tissues direct targeting of  SEMA7A could have low toxicity.