FGF1 Treatment of Cerebral Vascular Degenerations in blast mTBI

摘要： -- 与爆炸相关的创伤和脑损伤(TBI)与其他神经精神病学损伤的发展趋势密切相关。 (包括创伤后应激障碍和严重的创伤后应激障碍和严重的抑郁症)。 伊拉克和阿富汗。爆炸相关创伤的治疗目前仅限于心理咨询和姑息治疗。 在大鼠实验模型中，研究了模拟轻度颅脑损伤(MTBI)的74.5 kpa冲击波暴露的影响。 暴露于创伤后应激障碍的大鼠会表现出一系列类似创伤后应激障碍的行为特征，包括焦虑增加，听觉增强。 惊吓，他们改变了对食肉动物气味的反应，他们改变了对反应的恐惧。进一步的实验证据。 这表明，脑血管疾病仍是冲击波的主要治疗靶点，如急性脑血管疾病和慢性脑血管疾病。 退化的细胞过程在爆炸暴露后会发展成纤维细胞。先前的研究表明，成纤维细胞促进生长。 凝血因子1(FGF1)是一种强大的血管生成促进因子，可诱导新生血管、毛细血管、血管分支和血管生成。 血管重塑。我们已经发表了新的证据，表明血管内皮细胞生长因子信号转导对内皮细胞是必不可少的。 动态平衡和人类生存。 新提出的FGF1研究计划的总体目标是测试FGF1计划的鼻腔给药计划是否可行。 在我们的大鼠脑缺血模型中，建立的脑血管系统和认知系统退行性疾病的过程将出现逆转。 我们将提议将重组FGF1基因导入冲击波暴露的大鼠体内(3×74.5千帕)。 他们可能已经发展成第一种慢性创伤后应激障碍的表型特征(爆炸后6个月)，以测试是否会出现这种情况。 治疗可以改善与这些疾病相关的认知功能障碍和血管功能改变。我们将继续测试。 对于记忆迷宫(Morris‘s Water and Maze)来说，情境测试和线索提示的恐惧是条件作用，是一种新颖的物体识别，而不是使用X-- 射线、CT、免疫组织化学和体视学方法，我们将进一步分析这些大血管的改变。 微血管系统，包括异常微血管系统的存在，以及血管密度、长度、长度和长度的变化。 体积。我们的生化分析将无法确定在诱导的微血管系统中是否存在任何新的分子和结构上的变化。 由FGF1提供治疗。 总体而言，这项拟议的临床研究将进一步探索FGF1的潜在治疗益处。 在这些研究中，他们可能会发现新的治疗方案，以帮助积极履行职责的患者的治疗方案。 军队人员和退伍军人都受到了这一毁灭性疾病的影响。

Summary      Blast-­related traumatic brain injury (TBI) is associated with the development of neuropsychiatric injuries  (including post-­traumatic stress disorder [PTSD] and major depression) among soldiers in the war theaters of  Iraq and Afghanistan. Treatment for blast-­related TBI is currently limited to counseling and palliative care. We  have explored the effects of 74.5-­kPa blast exposures that mimic mild TBI (mTBI) in a rat model. Blast-­ exposed rats exhibit a variety of PTSD-­like behavioral traits, including increased anxiety, enhanced acoustic  startle, altered responses to a predator scent, and altered cued fear responses. Further experimental evidence  indicates that the cerebral vasculature is a main target for blast waves, as acute and chronic vascular  degenerative processes develop after blast-­exposures. Previous research has shown that fibroblast growth  factor 1 (FGF1) is a strong angiogenic factor that can induce neovascularization, capillary branching, and  vascular remodeling. We have published evidence indicating that FGF signaling is essential for endothelial cell  homeostasis and survival.   The overall goal of the proposed research is to test whether intranasal administration of FGF1 can  reverse the established cerebrovascular and cognitive degenerative processes present in our rat model of  blast-­induced mTBI. We propose to administer recombinant FGF1 into blast-­exposed rats (3 × 74.5 kPa) once  they have developed the chronic PTSD phenotype (6 months post-­blast exposure) to test whether this  treatment improves the cognitive deficits and vascular alterations associated with these diseases. We will test  for memory (Morris Water Maze), contextual and cued fear conditioning, and novel object recognition. Using X-­ ray CT, immunohistochemical and stereological methods we will analyze alterations in large vessels and in the  microvasculature, including the presence of abnormal vasculature and changes in vascular density, length, and  volume. Biochemical analyses will identify any molecular structural changes in the microvasculature induced  by FGF1 treatment.   Collectively, the proposed studies will explore the potential therapeutic benefits of FGF1 for the treatment  of  blast-­induced  PTSD.  These  studies  may  uncover  new  therapeutic  options  for  the  treatment  of  active  duty  military personnel and veterans affected by this devastating condition.