Developing co-stimulatory blockade as a therapeutic strategy for Duchenne muscular dystrophy

项目总结。 -- 我们研究中心的长期目标是制定更好的战略，以便更好地操纵人类之间的相互作用。 营养不良的肌肉和免疫系统，以至于杜兴氏肌营养不良症(DMD)的主要病理特征可以改变。 被减少。这是因为我们对免疫系统和营养不良的肌肉之间的相互作用的最新知识。 随着年龄的增长，有几种截然不同的免疫机制，通过这些机制，免疫细胞可以促进营养不良肌肉的损害。 已经确定。然而，我们也已经了解到，人类免疫缺陷细胞的特定群体，包括一些。 巨噬细胞包括T细胞亚群和调节性T细胞，从而促进肌肉的生长和肌肉的再生。 营养不良。这是因为免疫调节细胞的激活、表型和功能改变可能会影响肌肉营养不良。 它强烈地受到共刺激信号的影响，即它们在髓系细胞和非淋巴系细胞之间交换。 干预措施认为，可能以共刺激信号通路为靶点的干预措施，提高了影响细胞之间的平衡的能力。 有害的营养不良和促进再生的营养过程表明，这些过程是由营养不良肌肉中的免疫调节细胞介导的。 细胞毒T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4)是一种特别重要的共刺激分子。 影响免疫细胞之间的相互作用。控制CTLA4的可用性有助于调节细胞之间的信号转导。 髓系细胞和淋巴系细胞对疾病的免疫应答的大小和质量有很大影响。 组织。我们的初步研究结果支持这一假说，即给药后不会产生一种新的重组融合蛋白。 含有CTLA4能深刻影响机体对营养不良肌肉的免疫应答，并减少肌肉重量。 损害。在这里提出的最新调查中，我们将不检验这一假设，并通过测试来确定其作用机制。 哪些CTLA4介导的药物干预可以影响肌营养不良症，并对其安全性和有效性进行评估。 在DMD的MDX小鼠模型中，外源性CTLA4的长期给药。 -- 目的：1.对第一个假设进行检验，即用CTLA4免疫球蛋白和融合蛋白基因(CTLA4-Ig)治疗可以产生更长时间的 在DMD的小鼠模型中，长期减少肌肉和病理改变，可以改善其功能。 这是一个很大的问题。 目的：2.对CTLA4-Ig作用于淋巴系细胞和髓系细胞的假设进行检验，以进一步减少肌肉和肌肉的损伤。 炎症会在营养不良的肌肉中促进一个促进再生的环境。 -- 目的：3.评估CTLA4-Ig免疫球蛋白对免疫细胞功能的安全性和长期疗效。 -- 综上所述，这些研究结果将使我们能够进一步确定CTLA4-Ig是否是一种安全有效的治疗药物。 对其他人类疾病的有效治疗，也可以为我们提供一个成功的、新的治疗DMD的新的战略选择。

Project summary.    The long-­term goal of our research is to develop better strategies to manipulate interactions between  dystrophic muscle and the immune system, so that the pathology of Duchenne muscular dystrophy (DMD) can  be reduced.  As our knowledge of the interactions between the immune system and dystrophic muscle has  grown, several distinct mechanisms through which immune cells promote damage of dystrophic muscle have  been identified.  However, we have also learned that specific populations of immune cells, including some  macrophage subpopulations and regulatory T-­cells, promote muscle growth and regeneration in muscular  dystrophy.  Because the activation, phenotype and function of immune cells that affect muscular dystrophy are  strongly influenced by costimulatory signals that are exchanged between myeloid cells and lymphoid cells,  interventions that target costimulatory pathways have the capacity to influence the balance between  detrimental and pro-­regenerative processes that are mediated by immune cells in dystrophic muscle.   Cytotoxic T-­lymphocyte-­associated protein 4 (CTLA4) is a particularly important costimulatory molecule that  influences interactions between immune cells. Manipulation of CTLA4 availability to mediate signaling between  myeloid and lymphoid cells greatly influences the magnitude and quality of the immune response to diseased  tissue.  Our preliminary findings support the hypothesis that administration of a recombinant fusion protein  containing CTLA4 profoundly influences the immune response to dystrophic muscle and reduces muscle  damage.  In the investigation proposed here, we will test that hypothesis, determine the mechanisms through  which CTLA4-­mediated interventions affect muscular dystrophy and evaluate the safety and efficacy of long-­ term administration of exogenous CTLA4 in the mdx mouse model of DMD.    Aim 1.  Test the hypothesis that treatments with CTLA4-­immunoglobin fusion protein (CTLA4-­Ig) produce long-­ term reductions in muscle pathology and improve function in mouse models of DMD.     Aim 2. Test the hypothesis that CTLA4-­Ig acts on both lymphoid and myeloid cells to reduce muscle injury and  inflammation and promote a pro-­regenerative environment in dystrophic muscle.      Aim 3.  Assess safety and long-­term effects of CTLA4-­Ig administration on immune cell function.    Together, these findings can enable us to determine whether CTLA4-­Ig, a drug that is safe and efficacious for  the treatment of other human diseases, can provide a successful, new strategy for treating DMD.