Novel mechanisms regulating muscle growth and regeneration: elucidating the Klotho/Jmjd3/Wnt axis

项目总结： -- 骨骼肌的正常生长和对损伤和疾病的反应能力在很大程度上取决于是否有足够的人口数量。 肌源性干细胞，又称卫星干细胞。在发育中或肌肉受损的情况下，卫星干细胞处于高度激活状态。 而且是增殖的。一些子代的子代细胞然后要经历一种复杂的细胞分化过程，这对移植来说是必要的。 建立或维持肌肉的健康和功能。扰乱可能调节卫星细胞的机制。 增殖障碍或分化障碍也会导致正常肌肉功能的丧失，在某些情况下，甚至会缩短寿命。 -- 我们还发现，这种名为Klotho的蛋白质调节着年轻、健康的肌肉中卫星细胞的发育。 我们探索了Klotho通过其影响卫星细胞的作用机制，我们了解到Klotho可以减少。 一种新的酶Jmjd3的表达表明，它通过去除组蛋白上赖氨酸27%上的沉默标记来激活新的基因。 3月份(H3K27)。此外，Klotho在Jmjd3中诱导的二氧化碳减少与H3K27的增加无关。 甲基化降低了与Wnt相关的基因的表达水平，这些基因可以调节肌肉的生成。 这些观察结果表明，有一种非常新颖的信号转导机制，通过这种机制，肌肉发生过程受到很好的调控，包括通过信号转导途径。 此外，Klotho/Jmjd3/Wnt介导的新途径具有潜在的生物学重要性。 我们的研究结果强调，在卫星细胞中有针对性地删除Jmjd3基因导致了Wnt的减少。 在新生的小鼠中，信号转导、肌肉发生缺陷和死亡可能是可能的。 -- 我们提出的这项调查的核心假设是，这些信号是通过Klotho/Jmjd3/Wnt途径传递信号的。 通过调节卫星细胞的数量和细胞分化，在肌肉发生过程中发挥着重要的作用。 建议从卫星细胞的首次亮相开始，在整个生命周期内对这条新途径进行保护。 胎儿骨骼肌和纤维从表面消失并持续到成年期，尤其是当卫星神经细胞因创伤或创伤而被激活的时候。 疾病。我们将提出一种方法来检验这一假设是否通过以下几个具体的目标来实现。 -- 目的：1.确定Klotho基因和Jmjd3基因对产后骨骼肌生长发育和细胞分化的影响。 目的：2.确定调节Klotho基因和Jmjd3基因对急性肌肉损伤后肌肉再生的影响。 目的3.测定卫星细胞Jmjd3在晚期、胎儿、肌肉发育过程中的功能变化。 -- 这项拟议中的实验计划将进一步确立建立一种新的监管卫星通信细胞的创新机制的重要性。 发展和应对肌肉损伤。我们相信，这次调查的主要结果将进一步深化我们的合作。 对调节肌肉发育过程和适应过程的重要机制的了解也将提供新的信息。 洞察力有助于了解肌肉对创伤和疾病的反应。

Project summary    The ability of skeletal muscle to grow and respond to injury and disease largely depends on a population of  myogenic stem cells, called satellite cells. In developing or injured muscle, satellite cells are highly-­activated  and proliferative. Some daughter cells then undergo a complex program of differentiation that is necessary to  establish or maintain muscle health and function. Perturbations of mechanisms that regulate satellite cell  proliferation or differentiation can lead to loss of normal muscle function and, in some cases, reduce lifespan.     We have discovered that the protein Klotho regulates satellite cell development in young, healthy muscle. As  we explored the mechanisms through which Klotho affects satellite cells, we learned that Klotho reduces  expression of an enzyme, Jmjd3, that activates genes by removing a silencing mark from lysine 27 on histone  3 (H3K27). In addition, the Klotho-­induced reductions in Jmjd3 are associated with increased H3K27  methylation and reduced expression of Wnt-­related genes that regulate myogenesis. Together, the  observations suggest a novel mechanism through which myogenesis is regulated, involving signaling through a  Klotho/Jmjd3/Wnt-­mediated pathway. Furthermore, the potential biological importance of the pathway is  emphasized by our findings that the targeted deletion of Jmjd3 in satellite cells produced reductions in Wnt  signaling, defects in myogenesis and death in neonatal mice.    The central hypothesis of our proposed investigation is that signaling through the Klotho/Jmjd3/Wnt pathway  plays an important role in myogenesis by regulating satellite cell numbers and differentiation. Furthermore, we  propose that this pathway is conserved throughout life, beginning with the first appearance of satellite cells at  the fetal muscle fiber surface and continuing into adulthood, when satellite cells are activated by injury or  disease.  We propose to test that hypothesis through the following Specific Aims.    Aim 1. Determine the effects of modulating Klotho and Jmjd3 on post-­natal muscle growth and differentiation.   Aim 2. Determine the effects of modulating Klotho and Jmjd3 on muscle regeneration following acute injury.   Aim 3. Determine the function of satellite cell Jmjd3 in late, fetal, muscle development.     The proposed experiments will establish the importance of a novel mechanism that regulates satellite cell  development and response to muscle injury. We believe that the outcomes of this investigation will deepen our  knowledge of vital mechanisms that regulate muscle development and adaptation and will also provide new  insights into the response of muscle to injury and disease.