Histone chaperone networks for new and evicted histones

点击翻译按钮获取中文摘要

Project Summary    Nuclear DNA is packaged into nucleosomes by histone proteins to create chromatin. The assembly of chromatin  is not a passive process but requires the activity of a network of histone-­chaperone proteins that facilitate histone  stability, prevent aggregation, organize histone transport and facilitate their deposition. Histone chaperones must  deal  with  new  histones,  and  also  with  pre-­existing  histones  that  are  evicted  from  chromatin.  DNA  replication,  DNA  transcription and  access to other  control  elements  in  the genome  require nucleosomes  be  either  moved  out of the way (slid) or removed, resulting in the eviction of pre-­existing histones. Specific chaperones contribute  to the selective timing and placement of histone H3 variant deposition. However, many histone chaperones are  agnostic about the variant or modification status of the histones they bind. Very little information exists as to how  the  chaperone  pathways  for  new  and  pre-­existing  histone  differ.    NASP  has  long  been  appreciated  as  a  key  histone  chaperone  for  histone  H3  and  histone  H4,  that  functions  irrespective  of  histone  variant  or  posttranslational modification. NASP also binds the histone acetyltransferase enzyme HAT1 which contribute to  the acetylation of new H4 histones at K12. Aim1 of this application will define novel interactions of NASP during  DNA synthesis that contribute to new histone supply. Our work will also take an unbiased approach to ordering  the  process  of  histone-­chaperone  interaction  during  new  histone  deposition  and  histone  eviction.  A  novel  chaperone pathway for pre-­existing nucleosomes that have been evicted from chromatin will be defined in aim  2  of  the  proposal.    Finally,  Aim  3  will  define  a  novel  mechanism  for  crosstalk  between  histone  supply  and  nucleotide metabolism.  Our work proposed in this application will define, for the first time, differential processes  that regulate fate of new and pre-­existing histones and provide a new paradigm for coordinated metabolic control.