JAK/STAT signaling in the pathogenesis of DNMT3A mutant T-ALL

DNMT3A 突变型 T-ALL 发病机制中的 JAK/STAT 信号传导

基本信息

  • 批准号:
    10306343
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 35.87万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2019
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2019-12-12 至 2024-11-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

ABSTRACT Like other cancers, T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) arises from the accumulation of genetic abnormalities that impair function of immature T-cell progenitors. DNMT3A, which encodes a de novo DNA methyltransferase enzyme that catalyzes the establishment of new DNA methylation marks on the genome, is recurrently mutated in 10-18% of adult T-ALL cases and confers a poor clinical prognosis. We recently showed using genetic mouse models that Dnmt3a acts as a T-cell tumor suppressor. Introduction of an activating Notch1 mutation into a Dnmt3a loss-of-function genetic background (a common genetic combination in patients) generated a lethal T-ALL with half the latency period compared to T-ALL with wild-type Dnmt3a. Dnmt3a-mutant T-ALL blasts are resistant to cell death, both in vivo and under different stress conditions. This suggests a major biological function of DNMT3A mutations in T-ALL cells is to make them “harder to kill”, and the inferior clinical outcomes of these patients may be due to resistance to standard chemotherapy regimens. We have now uncovered a potential mechanism to explain this which is conserved in both Dnmt3a-mutant mouse T-ALL models and primary human DNMT3A-mutant T-ALL patient samples. DNMT3A-mutant T-ALL cells are hypersensitive to cytokines such as IL-6 and IL-7, which results in elevated JAK/STAT signaling triggering a pro-survival gene expression program. Specifically, we hypothesize that DNMT3A-mutant T- ALL cells are resistant to apoptosis due to pSTAT5-dependent upregulation of BCL-xL. The goals of this proposal are to understand the molecular mechanisms driving these phenotypes and exploit them for novel therapeutic interventions. We will test this hypothesis with the following Specific Aims;  Determine the role of STAT5 and BCL-xL in the pathogenesis of DNMT3A-mutant T-ALL  Define the role of JAK/STAT signaling in chemoresistance of DNMT3A-mutant T-ALL.  Identify molecular mechanisms underpinning the functional phenotypes of Dnmt3a-mutant T-ALL. We will leverage preliminary findings to interrogate this hypothesis using a complementary combination of genetic mouse models, human patient-derived xenografts, and CRSIPR/Cas9 genome engineering. In Aim 1, we will evaluate the importance of STAT5 and BCL-xL for the development and maintenance of DNMT3A- mutant T-ALL (both mouse and human) using state-of-the-art genetic tools. In Aim 2, we will use genomic assays to understand how DNMT3A-mutant T-ALL cells are resistant to chemotherapy, and if JAK/STAT inhibition can resensitize these cells to chemotherapeutic agents in vivo. In Aim 3, we will determine the importance of DNA methylation at enhancers in the generation of pathogenic gene expression programs for this T-ALL subtype, and evaluate the role of SHP-1 in conferring cytokine hypersentivity to DNMT3A-mutant T- ALL cells. We will use the results of this project to inform design of rationally-targeted precision medicine strategies for the treatment of T-ALL patients based on their underlying genetics.
摘要 像其他癌症一样,T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)是由遗传物质的积累引起的。 损害未成熟T细胞祖细胞功能的异常。DNMT 3A,它编码一个新的DNA 甲基转移酶催化基因组上新的DNA甲基化标记的建立, 在10-18%的成人T-ALL病例中复发突变,并导致临床预后不良。我们最近 使用遗传小鼠模型显示,Dnmt 3a作为T细胞肿瘤抑制因子。引入 激活Notch 1突变进入Dnmt 3a功能丧失遗传背景(常见的遗传组合 在患者中)产生了致命的T-ALL,与野生型Dnmt 3a的T-ALL相比具有一半的潜伏期。 Dnmt 3a突变型T-ALL母细胞在体内和不同应激条件下均对细胞死亡具有抗性。这 提示T-ALL细胞中DNMT 3A突变的主要生物学功能是使它们“更难杀死”, 这些患者较差的临床结果可能是由于对标准化疗方案的抗性。 我们现在已经发现了一个潜在的机制来解释这一点,这是保守的Dnmt 3a突变体, 小鼠T-ALL模型和原代人DNMT 3A突变T-ALL患者样品。DNMT 3A突变型T-ALL 细胞对细胞因子如IL-6和IL-7高度敏感,这导致JAK/STAT信号传导升高 触发了促生存基因表达程序具体来说,我们假设DNMT 3A突变T- ALL细胞由于BCL-xL的pSTAT 5依赖性上调而对凋亡具有抗性。的目标 这项建议是为了了解驱动这些表型的分子机制,并利用它们来开发新的 治疗干预。我们将通过以下具体目标来检验这一假设: 确定STAT 5和BCL-xL在DNMT 3A突变型T-ALL发病机制中的作用 明确JAK/STAT信号在DNMT 3A突变型T-ALL化疗耐药性中的作用。 确定支持Dnmt 3a突变型T-ALL功能表型的分子机制。 我们将利用初步的研究结果,使用以下互补组合来询问这一假设: 遗传小鼠模型、人类患者来源的异种移植物和CRSIPR/Cas9基因组工程。在目标1中, 我们将评估STAT 5和BCL-xL对DNMT 3A的发展和维持的重要性- 突变型T-ALL(小鼠和人)使用最先进的遗传工具。在目标2中,我们将使用基因组 分析以了解DNMT 3A突变型T-ALL细胞如何对化疗产生耐药性,以及JAK/STAT 抑制可使这些细胞在体内对化疗剂再敏感。在目标3中,我们将确定 增强子DNA甲基化在致病基因表达程序产生中的重要性 该T-ALL亚型,并评估SHP-1在赋予细胞因子对DNMT 3A突变型T细胞超敏性中的作用。 所有细胞。我们将利用该项目的结果为合理的精准医疗设计提供信息 基于潜在遗传学的T-ALL患者的治疗策略。

项目成果

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