Mechanisms coupling DEK to oncogenesis

1.项目摘要：尽管每年患乳腺癌(BC)的人数很少，但仍然是最大的问题。 同样，晚期癌症患者的5年生存率仍然很低，仅为17%-26%。然而，有一个指标是积极的。 存活率的3%取决于患者的免疫系统能否很好地识别肿瘤并对其进行攻击，而不是使用免疫系统。 4细胞类似肿瘤相关巨噬细胞(TAMS)。基底细胞样，三倍于阴性的BC细胞(TNBC)是一种独特的致命性细胞。 5种类型的骨肉瘤约占骨肉瘤病例的20%。由于荷尔蒙分泌和生长缓慢，骨肉瘤并不是完全增长。 6个影响因素，但并不是经常激活其他促进增长的信号，例如分泌的WNT蛋白的主要表达能力。 此外，TNBC更有可能操纵人体免疫系统进入人体内。 8建立一个完整的促癌机制，而不是一个有效的抗癌机制。这一机制的实现主要是通过诱导TAMs基因的表达来实现的。 9.该计划进入了一个促进肿瘤生长的M2状态，这将有助于为肿瘤患者创造一个良好的环境，通过促进肿瘤的生长来促进肿瘤的健康发展。 10促进血管生长，而不是像M1那样具有抗肿瘤作用。我们已经确定，这种蛋白质是癌症的关键驱动因素。 公元前11年，人类生长发育缓慢，疾病恶化。Dek基因被高度表达--这意味着与之相比，蛋白质摄入过多。 在所有乳腺癌中，约有60%的乳腺癌，尤其是TNBC癌中有正常T细胞过度表达，在所有类型的乳腺癌中都有过度表达。 到目前为止，已经研究了13种癌症，这意味着我们需要了解它们是如何发挥作用的，才能更好地促进癌症的增长和疾病的发生。 14疾病的进展可能会对我们理解癌症和生物学产生深远的影响。我们以前从未使用过培养的细胞。 15个WNT细胞发现，Dek通过增加几个WNT细胞的基因表达水平来促进肿瘤细胞的增殖。 16个基因可能会被分泌出来，对邻近的干细胞起作用，但这些基因还没有在其他动物模型中进行过研究。 17.有趣的是，我们的初步研究数据表明，表达这些蛋白的癌细胞可能会产生更多的WNT蛋白。 18号信号标志着Tams将进入一个类似M2的国家，以进一步促进肿瘤的增长。我们的假设是，我们的研究已经结束了。 19在不列颠哥伦比亚省的基因表达通过上调WNT基因的表达促进肿瘤的形成，这两种基因都对邻近的肿瘤起作用。 20个上皮细胞在巨噬细胞上生长和生长。我们将继续使用人类干细胞、患者和样本的三维干细胞培养技术。 加拿大广播公司的21个新的小鼠模型来测试这个假设。在我们的目标1中，我们将不会使用一个全新的过度表达模型。 22在小鼠的乳房和上皮组织中，我们将进一步确定它的作用时间以及它是如何促进肿瘤生长的。我们也将继续研究。 23决定是否有必要继续进行肿瘤基因表达以维持肿瘤的生长，这将不会告知我们治疗的可行性。 在未来的未来，将有24%的人创造出以WNT为靶向的治疗方法。Aim-2将不会调查WNT蛋白对未来有多重要。 戴德克的25个目标是帮助促进肿瘤生长和进展的能力。最后，Aim第三个目标将进一步研究如何选择和控制WNT的核心蛋白。 26名工作人员共同努力，以期诱导肿瘤患者进入新的肿瘤状态--促进M2状态。这项工作将成为第一个同时调查这两种疾病的机构。 27在一个新的动物模型中发现了Depdek基因过度表达的后果，并成为第一个进一步研究WNT基因蛋白表达能力的科学家。 28天，以发出信号，在癌症的发生、发展和进展过程中，加强免疫系统的调节。了解代克如何促进健康。 29促进肿瘤的增长，包括对TAMs的下游副作用，这将更好地为治疗药物决策提供信息，从而最大限度地提高治疗效果。 30是化疗和抗肿瘤免疫反应之间的合作。

1  Project Abstract: Although the number of people developing breast cancer (BC) each year has remained the  2  same, 5-­year survival rates for late stage disease are still an abysmal 17-­26%. However, one positive indicator  3  of survival is how well the patient’s immune system is able to recognize the tumor and attack it, using immune  4  cells  like  tumor-­associated  macrophages  (TAMs).  Basal-­like,  triple  negative  BC  (TNBC)  is  a  uniquely  deadly  5  type of BC and accounts for about 20% of BC cases. TNBC does not grow because of hormone and growth  6  factors, but instead frequently activates other pro-­growth signals like the expression of secreted WNT proteins  7  that act as messengers to nearby cells. In addition, TNBC is more likely to manipulate the immune system into  8  a  tumor-­promoting  mechanism  instead  of  a  tumor-­fighting  one.  This  is  accomplished  by  inducing  TAMs  to  9  program into a tumor-­promoting M2 state, which helps create an environment for tumors to thrive by promoting  10  blood vessel growth, instead of a tumor-­fighting M1 state. We have identified the DEK protein as a key driver of  11  BC growth and disease progression. DEK is highly expressed – meaning too much protein is made compared  12  to  normal  cells  -­  in  about  60%  of  all  breast  cancers,  especially  TNBC.  DEK  is  over-­expressed  in  all  types  of  13  cancer studied so far, meaning that understanding how DEK functions to promote cancer growth and disease  14  progression could have a far-­reaching impact in understanding cancer biology. We have previously used cultured  15  cells to discover that DEK promotes the proliferation of cancer cells by increasing the expression of several WNT  16  genes that then get secreted to act on neighboring cells, but have not yet investigated this in animal models.  17  Interestingly, our preliminary data suggest that the WNT proteins produced by DEK-­expressing cancer cells may  18  signal  to  TAMs  to  enter  an  M2-­like  state  to  further  promote  tumor  growth.  We  hypothesize  that  DEK  over-­ 19  expression  in  BC  promotes  tumor  formation  via  elevated  WNT  expression,  which  acts  both  on  neighboring  20  epithelial cells and on macrophages. We will use three-­dimensional cell culture of human cells, patient samples,  21  and new mouse models of BC to test this hypothesis. In Aim 1, we will use a new DEK over-­expression model  22  in  the  mammary  epithelium  of  mice  to  Determine  when  and  how  DEK  promotes  tumor  growth.  We  will  also  23  determine the necessity for continued DEK expression to maintain tumor growth, which will inform the feasibility  24  of creating DEK-­targeting therapies in the future. Aim 2 will investigate how important WNT proteins are for the  25  ability of DEK to promote tumor growth and progression. Finally, Aim 3 will examine how DEK and WNT proteins  26  work together to induce TAMs to enter the tumor-­promoting M2 state. This work will be the first to both investigate  27  the consequences of DEK over-­expression in an animal model and the first to examine the ability of WNT proteins  28  to signal to the immune system during cancer development and progression. Understanding how DEK promotes  29  tumor growth, including downstream effects on TAMs, will better inform therapeutic decisions that maximize  30  the collaboration between chemotherapy and the anti-­‐tumor immune response.