Mechanisms coupling DEK to oncogenesis

点击翻译按钮获取中文摘要

1  Project Abstract: Although the number of people developing breast cancer (BC) each year has remained the  2  same, 5-­year survival rates for late stage disease are still an abysmal 17-­26%. However, one positive indicator  3  of survival is how well the patient’s immune system is able to recognize the tumor and attack it, using immune  4  cells  like  tumor-­associated  macrophages  (TAMs).  Basal-­like,  triple  negative  BC  (TNBC)  is  a  uniquely  deadly  5  type of BC and accounts for about 20% of BC cases. TNBC does not grow because of hormone and growth  6  factors, but instead frequently activates other pro-­growth signals like the expression of secreted WNT proteins  7  that act as messengers to nearby cells. In addition, TNBC is more likely to manipulate the immune system into  8  a  tumor-­promoting  mechanism  instead  of  a  tumor-­fighting  one.  This  is  accomplished  by  inducing  TAMs  to  9  program into a tumor-­promoting M2 state, which helps create an environment for tumors to thrive by promoting  10  blood vessel growth, instead of a tumor-­fighting M1 state. We have identified the DEK protein as a key driver of  11  BC growth and disease progression. DEK is highly expressed – meaning too much protein is made compared  12  to  normal  cells  -­  in  about  60%  of  all  breast  cancers,  especially  TNBC.  DEK  is  over-­expressed  in  all  types  of  13  cancer studied so far, meaning that understanding how DEK functions to promote cancer growth and disease  14  progression could have a far-­reaching impact in understanding cancer biology. We have previously used cultured  15  cells to discover that DEK promotes the proliferation of cancer cells by increasing the expression of several WNT  16  genes that then get secreted to act on neighboring cells, but have not yet investigated this in animal models.  17  Interestingly, our preliminary data suggest that the WNT proteins produced by DEK-­expressing cancer cells may  18  signal  to  TAMs  to  enter  an  M2-­like  state  to  further  promote  tumor  growth.  We  hypothesize  that  DEK  over-­ 19  expression  in  BC  promotes  tumor  formation  via  elevated  WNT  expression,  which  acts  both  on  neighboring  20  epithelial cells and on macrophages. We will use three-­dimensional cell culture of human cells, patient samples,  21  and new mouse models of BC to test this hypothesis. In Aim 1, we will use a new DEK over-­expression model  22  in  the  mammary  epithelium  of  mice  to  Determine  when  and  how  DEK  promotes  tumor  growth.  We  will  also  23  determine the necessity for continued DEK expression to maintain tumor growth, which will inform the feasibility  24  of creating DEK-­targeting therapies in the future. Aim 2 will investigate how important WNT proteins are for the  25  ability of DEK to promote tumor growth and progression. Finally, Aim 3 will examine how DEK and WNT proteins  26  work together to induce TAMs to enter the tumor-­promoting M2 state. This work will be the first to both investigate  27  the consequences of DEK over-­expression in an animal model and the first to examine the ability of WNT proteins  28  to signal to the immune system during cancer development and progression. Understanding how DEK promotes  29  tumor growth, including downstream effects on TAMs, will better inform therapeutic decisions that maximize  30  the collaboration between chemotherapy and the anti-­‐tumor immune response.