Targeted Protein Stabilization Platforms

靶向蛋白质稳定平台

基本信息

项目摘要

A major challenge in developing new cancer therapies is that most, >90 %, of the proteome is considered “undruggable.” This implies that most proteins are devoid of characterized, functional binding pockets, or “druggable hotspots,” that small molecules can bind to modulate a protein’s function for therapeutic benefit. Developing new disease therapies therefore requires novel therapeutic modalities and drug discovery paradigms for uncovering new, unique ways to alter protein function of traditionally “undruggable” proteins. Targeted protein degradation (TPD) using proteolysis-targeting chimeras (PROTACs) has arisen as a powerful modality for tackling the undruggable proteome by targeting specific proteins for ubiquitination and proteasomal degradation. PROTACs, heterobifunctional small molecules consisting of a protein-targeting ligand linked to an E3 ligase recruiter, act through inducing formation of ternary complexes that bring together an E3 ubiquitin ligase with a neo-substrate protein target to polyubiquitinate and degrade specific targets of interest. While TPD is an incredibly powerful platform for degrading potentially any disease-causing protein in cells, there are many proteins that are actively ubiquitinated and degraded to cause disease. In these cases, targeted protein deubiquitination and stabilization, instead of degradation, could represent a viable therapeutic strategy. Proteins that are actively ubiquitinated and degraded to cause disease pathogenesis include tumor suppressors TP53, CDKN1A (p21), CDKN1C (p57), BAX, and axin in cancer, or mutant CFTR in cystic fibrosis, and stabilization of these proteins through deubiquitination could be beneficial. Developing a Deubiquitinase Targeting Chimera (DubTAC) platform for targeted protein stabilization (TPS) that utilizes heterobifunctional small molecules linking deubiquitinase (DUB) recruiters to protein-targeting ligands would enable a new therapeutic modality for stabilizing and increasing expression of proteasomally-degraded proteins. In this proposal I will utilize chemoproteomics-enabled covalent ligand discovery platforms to develop a DubTAC platform for TPS, through recruiting DUBs to specific neo-substrates for targeted deubiquitination and stabilization of protein targets for therapeutic benefit.
开发新的癌症疗法的一个主要挑战是,大多数,90%的蛋白质组被认为是 “无法下药。”这意味着大多数蛋白质缺乏特征性的、有功能的结合口袋,或者 “可药物热点”,小分子可以结合来调节蛋白质的功能,从而达到治疗的目的。 因此,开发新的疾病疗法需要新的治疗方式和药物发现 发现新的、独特的方式来改变传统上“不能下药”的蛋白质功能的范例。 利用蛋白质降解靶向嵌合体(PROTACs)的靶向蛋白质降解(TPD)已经作为一种强大的 通过泛素化和靶向特定蛋白质来处理不可药物的蛋白质组的方式 蛋白酶体降解。PROTACs,由蛋白质靶向组成的异双功能小分子 连接到E3连接酶招募者的配体,通过诱导形成三元复合体而起作用 一种以新底物蛋白为靶点的E3泛素连接酶,靶向多泛素并降解特定靶点 利息。虽然TPD是一个令人难以置信的强大平台,可以降解任何潜在的致病蛋白质 细胞中,有许多蛋白质被活跃的泛素化和降解而导致疾病。在这些情况下, 靶向的蛋白质去泛素化和稳定化,而不是降解,可能是一种可行的治疗方法 策略。活跃的泛素化和降解导致疾病发病的蛋白质包括肿瘤 抑癌基因TP53、CDKN1A(P21)、CDKN1C(P57)、bax和Axin,或囊性癌中突变的cftr 纤维化,并通过去泛素化稳定这些蛋白质可能是有益的。开发一个 脱泛素酶靶向嵌合体(DubTAC)靶向蛋白稳定(TPS)平台,利用 将脱泛素酶(DUB)招募者与蛋白质靶向配体连接起来的异双功能小分子将 为稳定和增加蛋白酶体降解的表达提供一种新的治疗方式 蛋白质。在这份提案中,我将利用化学蛋白质组学启用的共价配体发现平台来 为TPS开发DubTAC平台,为目标招募配音到特定的新基板 蛋白质靶标的去泛素化和稳定化,以获得治疗益处。

项目成果

期刊论文数量(2)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)

数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ monograph.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ sciAawards.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ conferencePapers.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ patent.updateTime }}

Nathaniel James Henning其他文献

Nathaniel James Henning的其他文献

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

相似国自然基金

Epac1/2通过蛋白酶体调控中性粒细胞NETosis和Apoptosis在急性肺损伤中的作用研究
  • 批准号:
    LBY21H010001
  • 批准年份:
    2020
  • 资助金额:
    0.0 万元
  • 项目类别:
    省市级项目
基于Apoptosis/Ferroptosis双重激活效应的天然产物AlbiziabiosideA的抗肿瘤作用机制研究及其结构改造
  • 批准号:
    81703335
  • 批准年份:
    2017
  • 资助金额:
    20.0 万元
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
双肝移植后Apoptosis和pyroptosis在移植物萎缩差异中的作用和供受者免疫微环境变化研究
  • 批准号:
    81670594
  • 批准年份:
    2016
  • 资助金额:
    58.0 万元
  • 项目类别:
    面上项目
Serp-2 调控apoptosis和pyroptosis 对肝脏缺血再灌注损伤的保护作用研究
  • 批准号:
    81470791
  • 批准年份:
    2014
  • 资助金额:
    73.0 万元
  • 项目类别:
    面上项目
Apoptosis signal-regulating kinase 1是七氟烷抑制小胶质细胞活化的关键分子靶点?
  • 批准号:
    81301123
  • 批准年份:
    2013
  • 资助金额:
    23.0 万元
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
APO-miR(multi-targeting apoptosis-regulatory miRNA)在前列腺癌中的表达和作用
  • 批准号:
    81101529
  • 批准年份:
    2011
  • 资助金额:
    22.0 万元
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
放疗与细胞程序性死亡(APOPTOSIS)相关性及其应用研究
  • 批准号:
    39500043
  • 批准年份:
    1995
  • 资助金额:
    9.0 万元
  • 项目类别:
    青年科学基金项目

相似海外基金

Development of an apoptosis biosensor for monitoring of breast cancer
开发用于监测乳腺癌的细胞凋亡生物传感器
  • 批准号:
    10719415
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 2.51万
  • 项目类别:
Milk fat globule-EGF factor 8 and hepatocyte apoptosis-induced liver wound healing response
乳脂肪球-EGF因子8与肝细胞凋亡诱导的肝脏创面愈合反应
  • 批准号:
    10585802
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 2.51万
  • 项目类别:
Interrogating the Fgl2-FcγRIIB axis on CD8+ T cells: A novel mechanism mediating apoptosis of tumor-specific memory CD8+ T cells
询问 CD8 T 细胞上的 Fgl2-FcγRIIB 轴:介导肿瘤特异性记忆 CD8 T 细胞凋亡的新机制
  • 批准号:
    10605856
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 2.51万
  • 项目类别:
Novel targeted therapy for FGFR inhibitor-resistant urothelial cancer and apoptosis based therapy for urothelial cancer
FGFR抑制剂耐药性尿路上皮癌的新型靶向治疗和基于细胞凋亡的尿路上皮癌治疗
  • 批准号:
    23K08773
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 2.51万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Mechanistic analysis of apoptosis induction by HDAC inhibitors in head and neck cancer
HDAC抑制剂诱导头颈癌凋亡的机制分析
  • 批准号:
    23K15866
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 2.51万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
Interrogating the Fgl2-FcgRIIB axis: A novel mechanism mediating apoptosis of tumor-specific memory CD8+ T cells
探究 Fgl2-FcgRIIB 轴:介导肿瘤特异性记忆 CD8 T 细胞凋亡的新机制
  • 批准号:
    10743485
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 2.51万
  • 项目类别:
Investigating the role of apoptosis-resistance and the tumor environment on development and maintenance of sacrococcygeal teratomas
研究细胞凋亡抗性和肿瘤环境对骶尾部畸胎瘤发生和维持的作用
  • 批准号:
    10749797
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 2.51万
  • 项目类别:
The effects of glucose on immune cell apoptosis and mitochondrial membrane potential and the analysis of its mechanism by which glucose might modulate the immune functions.
葡萄糖对免疫细胞凋亡和线粒体膜电位的影响及其调节免疫功能的机制分析。
  • 批准号:
    22K09076
  • 财政年份:
    2022
  • 资助金额:
    $ 2.51万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
XAF1 IN P53 SIGNALING, APOPTOSIS AND TUMOR SUPPRESSION
P53 信号传导、细胞凋亡和肿瘤抑制中的 XAF1
  • 批准号:
    10583516
  • 财政年份:
    2022
  • 资助金额:
    $ 2.51万
  • 项目类别:
Role of Thioredoxin system in regulation of autophagy-apoptosis cross talk in neurons: Uncovering Novel Molecular Interactions.
硫氧还蛋白系统在神经元自噬-凋亡串扰调节中的作用:揭示新的分子相互作用。
  • 批准号:
    RGPIN-2019-05371
  • 财政年份:
    2022
  • 资助金额:
    $ 2.51万
  • 项目类别:
    Discovery Grants Program - Individual
{{ showInfoDetail.title }}

作者:{{ showInfoDetail.author }}

知道了