Discovery and therapeutic targeting of biological determinants of lung cancer health disparities

肺癌健康差异的生物决定因素的发现和治疗靶向

基本信息

  • 批准号:
    10385769
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 5.07万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2020
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2020-05-15 至 2022-06-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Lung cancer is the leading cause of all cancer deaths in the U.S. and worldwide. Lung cancer risk and survival are heterogeneously distributed among U.S. populations. African-American men have a higher incidence of and poorer survival from lung cancer than European-American men, even after adjusting for smoking and socioeconomic factors. The tumor-specific biological factors responsible for the racial differences are not yet understood. The goal of this project is to define the mechanisms by which the JAK/STAT3 pathway operates as a key biological contributor of racial health disparities in non-small cell lung cancer (NSCLC), particularly lung adenocarcinoma (LUAD), the most common histological subtype of lung cancer. Our preliminary data suggest that LUADs from African Americans are more likely than LUADs from European Americans to have JAK/STAT3 pathway mutations that directly induce persistent activation of Signal Transducer and Activator of Transcription-3 (STAT3). STAT3 is an oncogenic transcription factor that is hyperactivated in many cancers. It drives expression of genes that regulate anti-apoptotic responses, angiogenesis, cell proliferation, tumor progression, and therapeutic resistance. The premise of this application is that the JAK/STAT3 signaling axis is inappropriately activated by mutations that are more common in LUAD from African Americans than European Americans, and that therapeutic intervention will be of clinical benefit to a molecular subset of patients with LUAD. Given that the molecular subset is more common in African Americans, research on this topic could help narrow the gap in health disparities. Aim 1 will characterize the molecular profiles in LUAD from African Americans and European Americans focusing on JAK/STAT3 and impact on racial differences. In Aim 2, we will utilize CRISPR-mediated genome editing on patient-derived models of cancer from LUAD tumors from African Americans, and other models, to test the hypothesis that aberrant STAT3 activation results from specific mutations in the JAK/STAT3 pathway, and that the mutations drive LUAD development and tumor progression. In Aim 3, utilizing patient-derived LUAD xenografts primarily from African-American patients, we will test the hypothesis that the JAK/STAT3 pathway mutations we identified can serve as predictive biomarkers for effective antitumor response to STAT3 blockade in LUAD, and we will further clarify novel biomarkers of effective tumor response. At the conclusion of this project, we will have uncovered a novel set of biological determinants of NSCLC health disparities. If the results of the study support our hypothesis, they will provide a path to future clinical trials that may improve the clinical outcome of LUAD patients and help reduce lung cancer health disparities.
肺癌是美国和全世界所有癌症死亡的主要原因。肺癌风险和生存 在美国人口中分布不均。非裔美国男性的发病率更高 即使在调整了吸烟和吸烟后,肺癌的生存率也比欧洲美国男性低 社会经济因素。导致种族差异的肿瘤特异性生物学因素尚不清楚 明白了。该项目的目标是定义 JAK/STAT3 通路的运作机制 作为非小细胞肺癌(NSCLC)种族健康差异的关键生物学因素,特别是 肺腺癌(LUAD),肺癌最常见的组织学亚型。我们的初步数据 表明非裔美国人的 LUAD 比欧洲裔美国人的 LUAD 更有可能 JAK/STAT3 通路突变直接诱导信号转导器和激活器的持续激活 转录-3 (STAT3)。 STAT3 是一种致癌转录因子,在许多癌症中过度激活。它 驱动调节抗凋亡反应、血管生成、细胞增殖、肿瘤的基因表达 进展和治疗抵抗。该应用的前提是JAK/STAT3信号轴是 被突变不当激活,非裔美国人的 LUAD 中比欧洲人更常见 美国人,治疗干预将对部分患有此病的患者产生临床益处 卢阿德。鉴于该分子亚群在非裔美国人中更为常见,对此主题的研究可以 有助于缩小健康差距。目标 1 将描述非洲 LUAD 中的分子特征 美国人和欧洲裔美国人关注 JAK/STAT3 及其对种族差异的影响。在目标 2 中,我们 将利用 CRISPR 介导的基因组编辑对来自 LUAD 肿瘤的患者衍生癌症模型进行研究 非裔美国人和其他模型来检验 STAT3 异常激活的假设 JAK/STAT3 通路中的特定突变,并且这些突变驱动 LUAD 发展和肿瘤 进展。在目标 3 中,利用主要来自非裔美国患者的患者来源的 LUAD 异种移植物,我们 将检验我们确定的 JAK/STAT3 通路突变可以作为预测的假设 LUAD 中对 STAT3 阻断有效抗肿瘤反应的生物标志物,我们将进一步阐明新的 有效肿瘤反应的生物标志物。在这个项目结束时,我们将发现一组新颖的 NSCLC 健康差异的生物学决定因素。如果研究结果支持我们的假设,他们就会 为未来的临床试验提供一条途径,可以改善 LUAD 患者的临床结果,并有助于减少 肺癌健康差异。

项目成果

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  • 作者:
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