Frontotemporal dementia and related disorders: transcriptomic profiling, biomarker discovery, and mechanistic insight

额颞叶痴呆及相关疾病:转录组分析、生物标志物发现和机制洞察

基本信息

  • 批准号:
    10392505
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 78.09万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2021
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2021-04-15 至 2026-03-31
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

PROJECT SUMMARY/ABSTRACT We seek to discover novel biomarkers and drug targets for frontotemporal dementia (FTD) and related disorders. FTD is a fatal neurodegenerative disorder that demonstrates substantial clinical, genetic, and pathological overlap with amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Although both diseases can display TAR DNA- binding protein 43 (TDP-43) pathology, much remains unknown about the underlying mechanisms. It has been suggested that RNA processing pathways play a vital role, which is exemplified by the description of mutations in genes encoding RNA-binding proteins and the abundance of splicing defects in TDP-43 proteinopathies. Given the fact that long-read sequencing techniques have a higher accuracy in splice junctions, a better recovery of large transcripts, and detect more alternative splicing events than traditional sequencing methods that rely on short reads, we will produce full-length long-read transcriptomic data. We will examine a well- characterized pathological cohort of patients belonging to the FTD-ALS spectrum for whom frontal cortex and cerebellar tissue are available. Additionally, we will create single-nuclei long-read sequencing data, enabling us to determine in which cell type specific transcript variants are detected. This innovative approach will allow us to capture transcriptomic diversity, aiding the identification of novel, disease-specific, and/or disease-relevant transcript variants (Aim 1). We will compare the RNA signature observed in the brain to that seen in a large collection of clinical blood specimens. Moreover, we will assess differences between presymptomatic and symptomatic individuals and evaluate changes over time. These studies give us the ability to reveal interesting biomarker candidates, which will be validated in our extensive biospecimen collection (Aim 2). To elucidate the mechanisms underpinning these diseases, we will also perform in-depth mechanistic studies using various cell culture models, in vivo systems, and post-mortem tissues from patients along the FTD-ALS spectrum (Aim 3). Our original strategy, thorough characterization, and precious sample collection, will accelerate the discovery of pathological mechanisms, druggable targets and translatable biomarkers, which are highly valuable in preparation of future clinical trials for FTD and related disorders.
项目概要/摘要 我们致力于发现额颞叶痴呆 (FTD) 及相关疾病的新型生物标志物和药物靶点 失调。 FTD 是一种致命的神经退行性疾病,表现出大量的临床、遗传和 与肌萎缩侧索硬化症(ALS)病理重叠。虽然这两种疾病都可以显示 TAR DNA- 结合蛋白 43 (TDP-43) 病理学,其潜在机制仍有很多未知之处。它一直 表明 RNA 加工途径起着至关重要的作用,突变的描述就是例证 编码 RNA 结合蛋白的基因和 TDP-43 蛋白病中剪接缺陷的丰度。 鉴于长读长测序技术在剪接点上具有更高的准确性,更好的方法 恢复大转录本,并检测比传统测序方法更多的选择性剪接事件 依赖于短读,我们将产生全长长读转录组数据。我们将检查一个良好的 特征为属于 FTD-ALS 谱系的患者的病理队列,这些患者的额叶皮质和 小脑组织是可用的。此外,我们将创建单核长读测序数据,使我们能够 以确定在哪种细胞类型中检测到特定转录物变体。这种创新方法将使我们 捕获转录组多样性,帮助识别新的、疾病特异性的和/或疾病相关的 转录变体(目标 1)。我们将在大脑中观察到的 RNA 特征与在大型大脑中观察到的 RNA 特征进行比较 临床血液标本的采集。此外,我们将评估症状前和症状之间的差异 有症状的个体并评估随时间的变化。这些研究使我们能够揭示有趣的 候选生物标志物,将在我们广泛的生物样本收集中进行验证(目标 2)。为了阐明 为了了解这些疾病的机制,我们还将利用各种细胞进行深入的机制研究 FTD-ALS 谱系患者的培养模型、体内系统和死后组织(目标 3)。 我们独创的策略、彻底的表征和珍贵的样本收集,将加速 病理机制、可药物靶点和可翻译生物标志物的发现,这些都是高度重要的 对于准备 FTD 和相关疾病的未来临床试验很有价值。

项目成果

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