Therapeutic Targeting of Macrophage PI3Kgamma in HNSCC

摘要 迫切需要开发用于头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的新疗法。的 在美国和世界上的其它国家，HPV-HPV相关的HNSCC的发病率正在迅速上升， 而烟草相关的HNSCC仍是一种侵袭性疾病，预后差，治疗有限 选项. 在全球范围内，HNSCC每年有超过60万例病例，是癌症的主要原因 发展中国家的死亡率。 大多数HNSCC患者最初表现为局部或局部区域性 晚期疾病，但这些患者大多死于局部复发性疾病。 基因表达谱 和建模强烈支持炎症在HNSCC的发生和发展中的关键作用。 免疫 治疗HNSCC有希望，作为免疫抑制剂nivolumab（抗HNSCPD-1） 最近在一小部分复发性/转移性HNSCC患者中证实了临床活性。 然而，这些发现表明，HNSCC患者将是新的免疫治疗的极好候选者。 针对抗PD-L1抗体耐药性的治疗方法。 我们发现，PI 3 K γ在免疫抑制中起重要作用， 肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）促进肿瘤免疫抑制和对检查点的抵抗 HNSCC小鼠模型中的抑制剂。PI 3 K γ的遗传或药理学失活，但其他PI 3 K未失活 同种型，使TAM向促炎、抗肿瘤表型再极化，并与检查点协同作用 抑制剂激活记忆T细胞和根除HNSCC肿瘤。 我们的研究表明，PI 3 K γ抑制剂， 如研究药物IPI-P549，可能是治疗和监测有价值的免疫肿瘤药物 HNSCC患者结局。我们的研究还发现了一种新的PI 3 K γ-κ B驱动的免疫抑制信号--β-CD。 预测HNSCC患者存活率下降。 我们建议检验这一假设，即这种PI 3 K γ-κ 介导的免疫抑制信号可用于监测对PI 3 K γ抑制剂的治疗反应。 我们还将检验阻断PI 3 K γ-κ B介导的免疫抑制的治疗策略将导致免疫抑制的假设。 与T细胞靶向治疗剂协同作用以改善HNSCC患者的结果。 具体目标是 我们的建议是：1）确定PI 3 K γ抑制剂与抗PD-L1协同作用促进T细胞凋亡的机制， 体内细胞募集和活化，使用HPV+和HPV-10致癌物诱导的HNSCC的小鼠模型，2） 为了确定PI 3 K γ抑制剂IPI-IL 549对可切除的肿瘤患者的肿瘤免疫应答的影响， 3）评估用以下药物治疗的复发性/转移性HNSCC患者中的免疫应答的生物标志物： IPI-PD 549与抗PD-PD 1的组合。

ABSTRACT     There is a critical need to develop novel therapies for head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC). The  incidence  of  HPV-­related  HNSCC  is  rapidly  rising  in  the  United  States  and  other  countries  around  the  world,  while  tobacco-­related  HNSCC  remains  an  aggressive  disease  with  poor  prognosis  and  limited  therapeutic  options.  Worldwide,  HNSCC  accounts  for  over  600,000  cases  annually  and  is  a  leading  cause  of  cancer  mortality  in  developing  countries.  A  majority  of  HNSCC  patients  present  initially  with  locally  or  locoregionally  advanced  disease,  yet  these  patients  largely  succumb  to  locally  recurrent  disease.  Gene  expression  profiling  and  modeling  strongly  support  a  critical  role  for  inflammation  in  HNSCC  initiation  and  progression.  Immune  therapy  holds  promise  for  the  treatment  of  HNSCC,  as  the  immunotherapeutic  agent  nivolumab  (anti-­PD-­1)  recently  demonstrated  clinical  activity  in  a  small  percentage  of  patients  with  recurrent/metastatic  HNSCC.  However,  these  findings  suggest  that  HNSCC  patients  would  be  excellent  candidates  for  novel  immune  therapeutics  that  could  target  resistance  to  anti-­PD-­1.  We  have  found  that  PI3Kγ  in  immune  suppressive  Tumor  Associated  Macrophages  (TAMs)  promotes  tumor  immune  suppression  and  resistance  to  checkpoint  inhibitors in mouse models of HNSCC. Genetic or pharmacological inactivation of PI3Kγ,  but not of other PI3K  isoforms,  repolarized  TAMs  toward  a  pro-­inflammatory,  anti-­tumor  phenotype  and  synergized  with  checkpoint  inhibitors  to  activate  memory  T  cells  and  eradicate  HNSCC  tumors.  Our  studies  indicate  that  PI3Kγ  inhibitors,  such  as  the  investigational  agent  IPI-­549,  may  be  valuable  immune  oncologic  agents  to  treat  and  monitor  HNSCC patient outcomes. Our studies also identified a novel PI3Kγ-­driven signature of immune suppression -­ that  predicts  decreased  survival  in  HNSCC  patients.  We  propose  to  test  the  hypothesis  that  this  PI3Kγ-­ mediated  signature  of  immune  suppression  can  be  used  to  monitor  therapeutic  responses  to  PI3Kγ  inhibitors.  We will also test the hypothesis that therapeutic strategies that block PI3Kγ-­mediated immune suppression will  synergize  with  T  cell  targeted  therapeutics  to  improve  outcomes  in  HNSCC  patients.  The  specific  aims  of  this  proposal  are  1)  To  Identify  the  mechanisms  by  which  PI3Kγ  inhibitors  synergize  with  anti-­PD-­1  to  promote  T  cell recruitment and activation in vivo, using mouse models of HPV+ and HPV-­ carcinogen-­induced HNSCC, 2)  To  determine  the  effect  of  the  PI3Kγ  inhibitor  IPI-­549  on  tumor  immune  responses  in  patients  with  resectable  HNSCC,  3)  To  evaluate  biomarkers  of  immune  response  in  recurrent/metastatic  HNSCC  patients  treated  with  IPI-­549 in combination with anti-­PD-­1.