Novel mechanisms of vasculogenesis

血管发生的新机制

基本信息

  • 批准号:
    10418662
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 51.53万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2021
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2021-06-05 至 2025-05-31
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

Project Summary Multiple vascular diseases including hypertension, diabetes, atherosclerosis, and others are associated with the dysfunction of vascular endothelium. However, there are currently no effective methods to incorporate new endothelial cells into damaged vessels in vivo which could contribute to vascular regeneration and repair. New blood vessels form by two distinct mechanisms, vasculogenesis, which is differentiation of vascular endothelial cells de novo, and angiogenesis, formation of new vessels by branching from the existing vessels. It is currently thought that vasculogenesis is largely limited to the initial vascular network during embryogenesis, while the majority of the later vessels form by angiogenesis from the existing vasculature. While it is difficult to study vasculogenesis in the mammalian embryos, zebrafish has emerged as an advantageous model system to study vascular development. Molecular mechanisms that control vascular development are highly conserved between all vertebrates including zebrafish and humans. Here we have discovered a novel population of putative vascular progenitors in the zebrafish embryos. These cells show high expression of ETS transcription factor etv2, a known key regulator of vasculogenesis, and are located adjacent to the pronephros (pronephros-associated cells, PACs). Our preliminary data indicate that PACs are the major source of organ specific vasculature, and they contribute to the embryonic vasculature by a novel mechanism of cell intercalation into functional blood vessels. Our data further suggest that PACs are likely conserved in mammalian embryos. In addition, we have identified Junctional Adhesion Molecule Jam2b as one of key regulators required for PAC formation. We hypothesize that PACs are a novel group of multipotent vascular progenitors which provide important contribution for vascular growth. The following specific aims are proposed: 1) Define contribution of PACs to different types of blood vessels; 2) Identify functional role for PACs in vascular development; 3) Identify the role of Jam2b and other upstream regulators in the formation of PACs and vascular development. Lineage tracing approaches will be employed to determine contribution of PACs to different types of vessels in zebrafish embryos. PAC ablation and etv2 conditional inhibition strategies will be used to test the functional role of PACs in zebrafish, and their formation will also be investigated in murine embryos. The role of jam2b in PAC formation, its interaction with Vegf signaling pathway, and functional roles of other PAC-enriched genes will be analyzed in zebrafish. Data obtained in this proposal will answer the key questions regarding the identity and functional role of PACs, and are likely to uncover a novel mechanism of vascular growth. The mechanisms of vasculogenesis are highly conserved, and our preliminary data suggest that similar progenitors are also present in the mammalian embryos. Understanding the mechanism of how PACs form and incorporate into existing vasculature may lead to a new direction to repair damaged vessels for therapeutic purposes.
项目概要 高血压、糖尿病、动脉粥样硬化等多种血管疾病都与之相关 与血管内皮功能障碍有关。但目前还没有有效的方法来整合 新的内皮细胞进入体内受损血管,这有助于血管再生和修复。 新血管通过两种不同的机制形成,即血管发生,即血管的分化 血管内皮细胞从头开始,以及血管生成,通过从现有血管分支形成新血管 船只。目前认为,血管生成很大程度上限于早期血管网络。 胚胎发生,而大多数后来的血管是通过现有脉管系统的血管生成形成的。 虽然研究哺乳动物胚胎中的血管发生很困难,但斑马鱼已成为一种 研究血管发育的有利模型系统。控制血管的分子机制 包括斑马鱼和人类在内的所有脊椎动物的发育都高度保守。 在这里,我们在斑马鱼胚胎中发现了一个新的假定血管祖细胞群。 这些细胞表现出 ETS 转录因子 etv2 的高表达,这是一种已知的血管生成的关键调节因子, 且位于前肾附近(前肾相关细胞,PAC)。我们的初步数据表明 PAC 是器官特异性脉管系统的主要来源,它们有助于胚胎脉管系统 通过细胞嵌入功能性血管的新机制。我们的数据进一步表明 PAC 可能在哺乳动物胚胎中保守。此外,我们还发现了连接粘附分子 Jam2b 是 PAC 组建所需的关键监管机构之一。我们假设 PAC 是一个新的群体 多能血管祖细胞,为血管生长提供重要贡献。 提出以下具体目标: 1) 定义 PAC 对不同类型血液的贡献 船只; 2) 确定 PAC 在血管发育中的功能作用; 3)确定Jam2b和其他的角色 PAC 形成和血管发育的上游调节因子。谱系追踪方法将是 用于确定 PAC 对斑马鱼胚胎中不同类型血管的贡献。 PAC消融 etv2条件抑制策略将用于测试PACs在斑马鱼中的功能作用及其作用 还将在小鼠胚胎中研究其形成。 jam2b 在 PAC 形成中的作用及其与 将在斑马鱼中分析 Vegf 信号通路以及其他富含 PAC 的基因的功能作用。 本提案中获得的数据将回答有关身份和功能角色的关键问题 PAC 可能会揭示血管生长的新机制。血管发生的机制 高度保守,我们的初步数据表明类似的祖细胞也存在于 哺乳动物胚胎。了解 PAC 如何形成并融入现有的机制 脉管系统可能会导致修复受损血管以达到治疗目的的新方向。

项目成果

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