Tumor-promoting functions of TMPRSS13 in breast cancer progression

TMPRSS13 在乳腺癌进展中的促肿瘤功能

基本信息

  • 批准号:
    10435484
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 30.96万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2018
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2018-07-15 至 2024-06-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Abstract: TMPRSS13 is a cell-surface anchored serine protease that is up-regulated in human breast carcinoma cancer cells compared to normal breast epithelial cells. Using a TMPRSS13 deficient mouse model, we found that TMPRSS13 plays a causal role in mammary carcinogenesis, where it contributes significantly to primary tumor initiation, growth, and metastasis to the lungs. In cultured human breast cancer cells, silencing of TMPRSS13 causes decreased proliferation and increased apoptosis. The overarching goal is to validate TMPRSS13 as a potential new therapeutic target in breast cancer. We will perform both functional and mechanistic experiments to pinpoint the role of TMPRSS13 in breast cancer using parallel and complimentary hypothesis-driven experiments and unbiased approaches. The central hypothesis to be tested is that TMPRSS13 promotes tumor progression by activating pro- survival and pro-invasive signaling and represents a novel target for breast cancer treatment. We formulated three independent specific aims to test this hypothesis. In Aim 1, we will determine how TMPRSS13 promotes pro-survival and invasion. We discovered that two central regulators of epithelial-to-mesenchymal transition (EMT), and members of the Snail zinc-finger transcription factor family, Snail and Slug, are regulated by TMPRSS13. The significance of this finding and the functional relationship between TMPRSS13 and Snail/Slug will be tested in a variety of cellular assays. In parallel, state-of-the-art RNA-Seq analysis and quantitative mass spectrometry will be performed to uncover differentially expressed transcripts and proteins, respectively, to identify pathways critical for TMPRSS13-mediated functions. In Aim 2, we will develop and test new inhibitors of TMPRSS13 in breast cancer cellular models. Medicinal chemistry will be used to identify TMPRSS13 inhibitors in our collection of serine protease peptidomimetic compounds that inhibit TMPRSS13 activity. Compounds will be modified at each position to increase potency, selectivity, and stability. TMPRSS13 inhibitors will be validated in 2D and 3D cell culture models of breast cancer using quantitative proliferation/survival/apoptosis, and invasion assays to assess anticancer effects. In Aim 3, we will evaluate the efficacy of novel TMPRSS13 inhibitors in vivo using patient derived xenograft (PDX) models. Conventional chemotherapeutics often cause severe side effects and carry a significant risk of developing resistance. Preliminary data indicate that TMPRSS13 targeting leads to increased chemosensitivity in breast cancer cells. Therefore, the therapeutic effect of TMPRSS13 inhibition as mono-therapy as well as combination-therapy with standard of care chemotherapy drugs in vivo will be evaluated. The combination of state-of-the art mouse models and 2D and 3D cell culture based assays with transcriptome and proteome profiling and drug discovery encompasses an innovative and impactful strategy for studying human cancerous disease.
翻译后摘要:TMPRSS 13是一种细胞表面锚定的丝氨酸蛋白酶,在人类乳腺癌中上调 癌细胞与正常乳腺上皮细胞相比。使用TMPRSS 13缺陷型小鼠 模型中,我们发现TMPRSS 13在乳腺癌发生中起着因果作用, 对原发性肿瘤的发生、生长和肺转移有显著影响。在培养的人类乳腺癌中 在细胞中,TMPRSS 13的沉默导致增殖降低和凋亡增加。总体目标是 验证TMPRSS 13作为乳腺癌潜在的新治疗靶点。我们将履行两个职能 和机制实验,以确定TMPRSS 13在乳腺癌中的作用, 假设驱动的实验和无偏见的方法。 待检验的中心假设是TMPRSS 13通过激活促凋亡蛋白促进肿瘤进展。 存活和促侵入信号传导,代表了乳腺癌治疗的新靶点。我们制定 三个独立的具体目标来检验这一假设。在目标1中,我们将确定TMPRSS 13如何促进 支持生存和入侵我们发现,上皮细胞向间质细胞转化的两个中心调节因子 (EMT)以及Snail锌指转录因子家族的成员Snail和Slug,受 TMPRSS 13.这一发现的意义以及TMPRSS 13与 Snail/Slug将在多种细胞试验中进行检测。同时,最先进的RNA-Seq分析和 将进行定量质谱分析以揭示差异表达的转录物和蛋白质, 以鉴定TMPRSS 13介导的功能的关键途径。在目标2中,我们将开发和 在乳腺癌细胞模型中测试TMPRSS 13的新抑制剂。药物化学将被用于识别 在我们的抑制TMPRSS 13的丝氨酸蛋白酶肽模拟化合物集合中的TMPRSS 13抑制剂 活动化合物将在每个位置进行修饰,以增加效力、选择性和稳定性。 TMPRSS 13抑制剂将使用定量方法在乳腺癌的2D和3D细胞培养模型中进行验证 增殖/存活/凋亡,以及评估抗癌作用的侵袭测定。在目标3中,我们将评估 使用患者来源的异种移植物(PDX)模型的新型TMPRSS 13抑制剂的体内功效。常规 化学治疗剂经常引起严重的副作用并具有产生耐药性的显著风险。 初步数据表明,TMPRSS 13靶向导致乳腺癌细胞的化学敏感性增加。 因此,TMPRSS 13抑制作为单一疗法以及与TMPRSS 13抑制的组合疗法的治疗效果是显著的。 将评价体内标准治疗化疗药物。 最先进的小鼠模型和基于2D和3D细胞培养的测定的组合, 转录组和蛋白质组分析以及药物发现包括一个创新和有效的战略 用于研究人类癌症

项目成果

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