Reverse transcriptase inhibitor effects on the mobilome of colon cancer

逆转录酶抑制剂对结肠癌移动体的影响

基本信息

  • 批准号:
    10436854
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 56.59万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2019
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2019-07-01 至 2024-06-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

PROJECT SUMMARY Large scale transcriptional analysis with RNA-sequencing has revealed the abundant expression of repetitive element RNAs in cancers compared to normal tissues. Moreover, many of these repeat RNAs are capable of retrotransposition through reverse transcription (RT), which leads to alterations in the cancer genome. Our preclinical cell line and mouse models have demonstrated the ability of these endogenous RT to be blocked by nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs) commonly used for viral infections. Interestingly, we have found anti-cancer effects of NRTIs in multiple colorectal cancer (CRC) cell lines grown in 3D tumor spheres and in mouse xenografts in vivo. This led to the initial of a Phase II clinical trial of the NRTI 3TC in metastatic CRC patients where pre- and post-treatment biopsies are being obtained for correlative science research. The Ting lab has expertise in cell line and animal models to study NRTI effects in CRC and the sequencing and RNA in situ hybridization methods to quantify repeat elements in these systems. The Greenbaum lab has developed computational tools to characterize repeat RNA expression and their effects on innate immunity. The Park lab has pioneered the tools to study DNA retrotransposition events in cancer genomes. The combined expertise and tools generated to study repeat RNAs by the Ting, Greenbaum, and Park labs uniquely positions us to execute the goals of this project. We plan to: 1) Understand the effects of 3TC on cellular response and repeat RNA expression in CRC model systems 2) Characterize the effect of 3TC on repeat retrotransposition in xenograft models 3) Evaluate repeat RNA expression, retrotransposition, and the tumor immune microenvironment from patient biopsies obtained from CRC patients treated with 3TC
项目摘要 大规模的转录分析和RNA-retercing揭示了重复的丰富表达 与正常组织相比,癌症中的元素RNA。此外,其中许多重复RNA都有能力 通过逆转录(RT)逆转录,这导致癌症基因组的改变。我们的 临床前细胞系和小鼠模型已经证明了这些内源性RT被阻止的能力 通常用于病毒感染的核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)。有趣的是,我们有 发现NRTI在3D肿瘤球中生长的多直肠癌(CRC)细胞系的抗癌作用 在体内的小鼠异种移植物中。这导致NRTI 3TC在转移性CRC中的II期临床试验的初始初始 正在为相关科学研究获得治疗前和治疗后活检的患者。 Ting Lab在细胞系和动物模型方面具有专业知识,以研究CRC和测序和测序以及 RNA原位杂交方法量化了这些系统中的重复元素。 Greenbaum实验室有 开发了计算工具来表征重复的RNA表达及其对先天免疫的影响。这 公园实验室已经开创了研究癌症基因组中DNA逆转录事件的工具。组合 通过Ting,Greenbaum和Park Labs独特的位置来研究重复RNA的专业知识和工具 我们要执行该项目的目标。 我们计划: 1)了解3TC对CRC模型系统中细胞反应和重复RNA表达的影响 2)表征3TC对异种移植模型中重复逆转的影响 3)评估患者的重复RNA表达,逆转录和肿瘤免疫微环境 从3TC治疗的CRC患者获得的活检

项目成果

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