Molecular Mechanisms of FUNDC1-Mediated Mitophagy

FUNDC1介导的线粒体自噬的分子机制

基本信息

  • 批准号:
    10461452
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 4.68万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2022
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2022-06-01 至 2024-05-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

ABSTRACT Autophagy is a lysosome-mediated pathway that selectively targets and degrades cytoplasmic content. Identification of autophagy targets is a critical facet of cellular homeostasis and is mediated by selective autophagy receptors. Immense progress has been made in characterizing soluble autophagy receptors. However, mechanisms of recently discovered membrane-embedded receptor Fun14 domain-containing 1 (FUNDC1) remains widely unknown. Located on the outer mitochondrial membrane, FUNDC1 mediates autophagic turnover of mitochondria, termed mitophagy. FUNDC1-mediated mitophagy is induced in diverse pathologies and developmental programs. For example, previous studies have demonstrated a physiological role for FUNDC1-mediated mitophagy in hypoxia-related pathologies, including cancer and ischemia-reperfusion injury. Preliminary results suggest that FUNDC1-mediated mitophagy is molecularly distinct from other forms of mitophagy. The overall objective of this proposal is to elucidate the molecular mechanisms of hypoxia-induced selective autophagy pathways through the characterization of FUNDC1 function. In Aim 1, a domain analysis approach will be performed to identify functionally important regions of FUNDC1 required for hypoxia-induced mitophagy. These studies will dissect potential activation events that enable activation of FUNDC1. In Aim 2, CRISPR-Cas9 technology for high-throughput genetic screens will be used to identify modulators of FUNDC1 turnover. Novel genetic factors that modulate FUNDC1-mediated mitophagy will be characterized for their function. Taken together, the proposed experiments will provide insight to elucidate mechanisms of hypoxia- induced selective autophagy and expand putative therapeutic targets for autophagy in hypoxic-related human pathologies. With the proposed training plan, I will enhance the skills needed to progress my scientific research career including laboratory technical skills, experimental design, science communication, and mentorship. Dartmouth College and my mentorship team are well-equipped to ensure success of my research project and progression to the next step of my academic career as a postdoctoral researcher.
抽象的 自噬是一种溶酶体介导的途径,选择性地靶向并降解细胞质内容。 自噬靶标的识别是细胞稳态的一个关键方面,由选择性介导 自噬受体。在表征可溶性自噬受体方面已经取得了巨大进展。 然而,最近发现的膜嵌入受体 Fun14 结构域的机制 1 (FUNDC1) 仍然广为人知。 FUNDC1 位于线粒体外膜,介导 线粒体的自噬周转,称为线粒体自噬。 FUNDC1 介导的线粒体自噬在多种细胞中被诱导 病理学和发育计划。例如,之前的研究已经证明了生理学 FUNDC1 介导的线粒体自噬在缺氧相关病理(包括癌症和缺血再灌注)中的作用 受伤。初步结果表明 FUNDC1 介导的线粒体自噬在分子上与其他形式的线粒体自噬不同。 线粒体自噬。该提案的总体目标是阐明缺氧诱导的分子机制 通过 FUNDC1 功能表征选择性自噬途径。在目标 1 中,域分析 将进行方法来识别缺氧诱导所需的 FUNDC1 功能重要区域 线粒体自噬。这些研究将剖析能够激活 FUNDC1 的潜在激活事件。在目标 2 中, 用于高通量遗传筛选的 CRISPR-Cas9 技术将用于鉴定 FUNDC1 的调节剂 周转。调节 FUNDC1 介导的线粒体自噬的新遗传因子将被表征为 功能。总而言之,所提出的实验将为阐明缺氧机制提供见解。 诱导选择性自噬并扩大缺氧相关人类自噬的假定治疗靶点 病理学。通过拟议的培训计划,我将提高开展科学研究所需的技能 职业生涯包括实验室技术技能、实验设计、科学传播和指导。 达特茅斯学院和我的导师团队装备精良,可以确保我的研究项目取得成功, 作为博士后研究员,我将进入学术生涯的下一步。

项目成果

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FUNDC1介导的线粒体自噬的分子机制
  • 批准号:
    10625338
  • 财政年份:
    2022
  • 资助金额:
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