Molecular mechanisms underlying human circadian sleep disorders

人类昼夜节律睡眠障碍的分子机制

基本信息

  • 批准号:
    10474631
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 30.31万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2019
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2019-09-04 至 2024-08-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Project Summary/Abstract Adverse consequences from having a faulty circadian clock include compromised sleep quality, poor performance, and increased risk for accidents in the short-term, and metabolic diseases and cancer in the long-term. However, our understanding of circadian sleep disorders—and thus our ability to develop treatments for them—is limited by the incompleteness of our molecular models and our dearth of animal models. For example, many patients with circadian sleep disorders have wake-sleep cycles that shift daily in an unpredictable manner. Yet there were no animal models that emulated such unstable rhythms until our laboratory developed one in the last two years. There may be other human circadian disorders that go unrecognized or are poorly understood because our limited set of animal models fall far short of matching the diversity of the human gene pool. We propose to study a highly diverse set of mutations and single-nucleotide polymorphisms (SNPs) to elucidate their effect on circadian clock function. We would thus enhance the understanding of diverse chronotypes and sleep disorders in humans and pave the way for developing effective treatments. Specific Aim 1: Identify genetic variations in PER that may be associated with human circadian sleep disorders. Because it would be prohibitively expensive to use animal models to recapitulate all known SNPs and mutations in human clock genes, we will first characterize a large number of important variants in cell culture, using U2OS and MEFs, cell lines widely accepted as models for circadian rhythms. Our focus will be on SNPs or mutations in Period (Per) genes because Per1 and 2 are the most important mammalian genes in determining the clock’s period and phase, and hundreds of variants of each gene are known to exist. We will use the CRISPR/Cas9 technology to reproduce diverse variants in clock cells, and we will evaluate their circadian phenotypes. We have already identified a Per1 deletion mutant revealing a novel motif critical for phosphorylation, leading us to a novel hypothesis for how PER phosphorylation is dynamically regulated. We will test this hypothesis and continue to study other mechanisms of posttranslational regulation critical for the clock. We will also reproduce a select set of variants in mice for in vivo testing. Specific Aim 2: Identify key regulators of robust and timed proteasomal degradation of PER. Our previous and ongoing studies suggest that the circadian clock is dependent on rhythms of the core clock protein PER, and its proteasomal degradation is regulated by both ubiquitination and deubiquitination. We propose to conduct a systematic search for E3 ligases that regulate PER ubiquitination and degradation, and to test their function in cell models, along with the functions of candidate deubiquitnases. In Aim 1, we will identify key regulatory sites within PER, while in Aim 2, we will identify key enzymes involved in that regulation.
项目总结/摘要 不良生物钟的不良后果包括睡眠质量受损, 在短期内,发生事故的风险增加,在短期内,代谢性疾病和癌症 长期的。然而,我们对昼夜睡眠紊乱的理解--以及我们开发治疗方法的能力-- 对他们来说,这是受限于我们的分子模型的不完整性和动物模型的缺乏。为 例如,许多昼夜节律睡眠障碍患者的觉醒-睡眠周期每天都在变化, 不可预测的方式。然而,在我们的研究之前,还没有动物模型可以模仿这种不稳定的节奏。 实验室在过去的两年里开发了一个。可能还有其他的人类昼夜节律紊乱, 由于我们有限的动物模型集远远不能与 人类基因库的多样性。我们建议研究一组高度多样化的突变和单核苷酸 多态性(SNP),以阐明其对生物钟功能的影响。因此,我们将加强 了解人类不同的生理时钟类型和睡眠障碍,并为开发 有效的治疗。 具体目标1:识别可能与人类昼夜节律相关的PER遗传变异 睡眠障碍因为使用动物模型来概括所有已知的 人类时钟基因的SNP和突变,我们将首先描述大量重要的变异, 细胞培养,使用U2 OS和MEF,细胞系被广泛接受为昼夜节律的模型。我们的重点将 在周期(Per)基因的SNP或突变,因为Per 1和2是最重要的哺乳动物基因 在决定生物钟的周期和相位方面,已知每个基因存在数百种变体。我们将 使用CRISPR/Cas9技术在时钟细胞中复制不同的变体,我们将评估它们的 昼夜节律表型我们已经鉴定了一个Per 1缺失突变体,揭示了一个新的基序, 因此,我们提出了一个新的假说,即PER磷酸化是如何动态调节的。我们 我们将检验这一假设,并继续研究其他翻译后调节机制,这些机制对 时钟我们还将在小鼠中复制一组选定的变体用于体内测试。 具体目标2:确定PER的稳健和定时蛋白酶体降解的关键调节因子。我们 以前和正在进行的研究表明,生物钟依赖于核心时钟的节奏 PER蛋白,其蛋白酶体降解受泛素化和去泛素化调节。我们 建议对调节PER泛素化和降解的E3连接酶进行系统的研究, 以测试它们在细胞模型中的功能,沿着候选去泛素化酶的功能。在目标1中,我们 确定PER中关键调控位点,而在目标2中,我们将确定参与调控的关键酶。

项目成果

期刊论文数量(4)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Wake-sleep cycles are severely disrupted by diseases affecting cytoplasmic homeostasis.
Generation of CRISPR-Cas9-mediated knockin mutant models in mice and MEFs for studies of polymorphism in clock genes.
  • DOI:
    10.1038/s41598-023-35203-7
  • 发表时间:
    2023-05-19
  • 期刊:
  • 影响因子:
    4.6
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