AMINO ACID METABOLISM--ENZYME BIOGENESIS AND MUTATION

氨基酸代谢——酶的生物发生和突变

基本信息

  • 批准号:
    2136612
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 35.68万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    1974
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    1974-09-01 至 1998-08-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

The research proposed in this application continues a long-standing interest in the mechanisms by which nuclearly coded mitochondrial proteins are targeted, translocated, posttranslocationally processed, folded, and assembled into their native, active structures. These processes are central to the maintenance and propagation of mitochondria, and, hence, to cellular metabolism and homeostasis. A thorough knowledge and understanding of these pathways is critical to illuminating the pathogenesis of human metabolic disease involving mitochondrial enzymes and to the rational design of strategies for somatic correction of their deficiencies. The model system used for these studies is intact rat liver mitochondria and subfractions or components purified therefrom, and the model substrate is mammalian ornithine transcarbamylase (OTC), a liver-specific, mitochondrial enzyme deficient in hyperammonemia. The specific aims include: i) characterization of the mitochondria processing peptidase (MPP), one of the enzymes responsible for the posttranslocational processing of OTC by overexpressing it in E. coli, defining its active site and metal ion requirements, disrupting its activity by site-directed mutagenesis, crystallizing it, and solving its structure; 2) identifying, purifying, and characterizing other mitochondrial proteases required to cleave a subset of imported precursors; 3) isolating and cloning leader peptide receptors and components of the translocation apparatus (contact site) by recovering translocation complexes, cross-linking translocation intermediates to members of the apparatus, and purifying identified proteins immunochemically; 4) exploring the role of individual amino acid residues in the chaperonin groEL (homologous to the rat Hsp60 protein) in ATP hydrolysis, substrate protein binding, groES activation, and protein folding; and 5) determining whether multimeric enzyme or complex assembly is a protein. mediated process and what is the nature and identity of the factors required for this function.
本申请中提出的研究延续了长期以来的 感兴趣的机制,核编码的线粒体 蛋白质被靶向、移位、移位后 经过加工、折叠和组装, 结构.这些过程是维护和 线粒体的繁殖,因此,细胞代谢, 体内平衡深入了解和理解这些 途径对于阐明人类的发病机制至关重要 涉及线粒体酶的代谢疾病, 合理设计的策略,为他们的躯体矫正, 缺陷用于这些研究的模型系统是完整的大鼠 纯化的肝线粒体和亚组分或组分 模型底物是哺乳动物鸟氨酸 转氨甲酰酶(OTC),一种肝脏特异性线粒体酶 缺乏高氨血症。具体目标包括: 线粒体加工肽酶(MPP)的表征, 其中一种酶负责 通过在E.大肠杆菌,定义其 活性位点和金属离子的要求,破坏其活性, 定点突变,使其结晶,并解决其 结构; 2)识别,纯化和表征其他 线粒体蛋白酶所需的切割一个子集的进口 3)分离和克隆前导肽受体, 易位装置的组件(接触部位), 回收易位复合物,交联易位 中间体的装置的成员,并纯化鉴定 蛋白质免疫化学; 4)探索个体的作用 伴侣蛋白groEL中的氨基酸残基(与大鼠同源 Hsp 60蛋白)在ATP水解、底物蛋白结合、groES 激活和蛋白质折叠;以及5)确定是否 多聚体酶或复合物组装体是蛋白质。介导 过程以及所需因素的性质和特性是什么 对于这个功能。

项目成果

期刊论文数量(19)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Import of rat ornithine transcarbamylase precursor into mitochondria: two-step processing of the leader peptide.
  • DOI:
    10.1083/jcb.105.6.2631
  • 发表时间:
    1987-12
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Sztul ES;Hendrick JP;Kraus JP;Wall D;Kalousek F;Rosenberg LE
  • 通讯作者:
    Rosenberg LE
Cleavage of precursors by the mitochondrial processing peptidase requires a compatible mature protein or an intermediate octapeptide.
  • DOI:
    10.1083/jcb.113.1.65
  • 发表时间:
    1991-04
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Isaya G;Kalousek F;Fenton WA;Rosenberg LE
  • 通讯作者:
    Rosenberg LE
GroEL, GroES, and ATP-dependent folding and spontaneous assembly of ornithine transcarbamylase.
鸟氨酸转氨甲酰酶的 GroEL、GroES 和 ATP 依赖性折叠和自发组装。
The general mitochondrial matrix processing protease from rat liver: structural characterization of the catalytic subunit.
大鼠肝脏的一般线粒体基质加工蛋白酶:催化亚基的结构特征。
Import of the malate dehydrogenase precursor by mitochondria. Cleavage within leader peptide by matrix protease leads to formation of intermediate-sized form.
通过线粒体输入苹果酸脱氢酶前体。
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