ANTI-PCP AGENTS FOR ALCOHOLIC AIDS PATIENTS

用于酒精艾滋病患者的抗 PCP 药物

基本信息

  • 批准号:
    5208328
  • 负责人:
  • 金额:
    --
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

APPLICANT'S ABSTRACT: Pneumocystis Carinii pneumonia (PCP) is an opportunistic infection seen in many immunocompromised individuals, most notably in patients with acquired immunodeficiency syndrome (AIDS). Pentamidine is currently one of the drugs of choice in treating patients with AIDS. The drug, however, is associated with a high incidence of toxic side effects among which is hepatitis. Since alcohol consumption is a major risk factor for liver cirrhosis, alcoholic AIDS patients are at a greater risk of death from hepatotoxicity. There is, therefore, an urgent need for safer and less hepatotoxic drugs for treatment of PCP in this population of AIDS patients. At present, the molecular mechanism of action of pentamidine against Pneumocystis Carinii has not been firmly established. However, the drug is known to interact with a number of macromolecules including DNA in the pathogen. Being a flexible molecule, pentamidine can assume a number of interconvertible conformations. We hypothesize that this conformational flexibility allows pentamidine to bind to different macromolecules and this may account at least in part, for the therapeutic as well as toxic actions of the drug. It may therefore be possible to separate the therapeutic actions of pentamidine from its toxic actions via conformation-biological activity relationship studies. To test this hypothesis and achieve the goals of the project, we propose to conduct the following studies: a) design and synthesize conformationally restricted analogues related to pentamidine; b) evaluate the in vitro anti-PCP activity of the synthesized compounds in a P. carinii culture model; c) evaluate the in vivo anti-PCP activity and toxicity of the most promising compounds in an animal model of the disease; d) study the interactions of the proposed pentamidine analogues with DNA at the molecular level via thermal denaturation and molecular modeling studies. This section of the study is proposed because recent studies have indicated that the anti-PCP actions of pentamidine might be due to its interaction with the pathogenic genome. The information gained will be valuable not only in determining whether a correlation between drug- DNA interaction and anti-PCP efficacy or toxicity exist, but will also guide in the design of potentially more effective and safer anti-PCP agents.
申请人摘要: 卡氏肺囊虫肺炎 (PCP) 是一种机会性感染 在许多免疫功能低下的个体中,尤其是患有以下疾病的患者 获得性免疫缺陷综合症(艾滋病)。喷他脒目前是一种 治疗艾滋病患者的首选药物。该药物, 然而,与毒副作用的高发生率有关 这就是肝炎。由于饮酒是一个主要危险因素 酒精性艾滋病患者患肝硬化的风险更大 因肝毒性而死亡。因此,迫切需要 用于治疗该人群 PCP 的更安全且肝毒性较小的药物 的艾滋病患者。目前,其分子作用机制 喷他脒对卡氏肺孢子虫的作用尚未得到证实 已确立的。然而,已知该药物会与许多物质相互作用。 病原体中包括 DNA 在内的大分子。作为一个灵活的分子, 喷他脒可以呈现多种可相互转换的构象。我们 假设这种构象灵活性允许喷他脒 与不同的大分子结合,这至少可以部分解释, 用于药物的治疗作用和毒性作用。它可能 因此可以分离喷他脒的治疗作用 通过构象-生物活性关系观察其毒性作用 研究。为了检验这个假设并实现项目的目标, 我们建议进行以下研究:a)设计和综合 与喷他脒相关的构象限制类似物; b) 评估合成化合物的体外抗 PCP 活性 P. carinii 培养模型; c) 评价体内抗PCP活性 最有希望的化合物在动物模型中的毒性和毒性 疾病; d) 研究所提出的喷他脒类似物的相互作用 通过热变性和分子水平在分子水平上与 DNA 建模研究。提出这一部分的研究是因为最近 研究表明喷他脒的抗 PCP 作用可能 这是由于它与致病基因组的相互作用。信息 获得的数据不仅在确定相关性是否相关方面有价值 药物-DNA相互作用和抗PCP功效或毒性之间存在, 但也将指导潜在更有效和更有效的设计 更安全的抗五氯苯酚药物。

项目成果

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