PROGESTERONE METABOLISM/ACTION AND PREMENSTRUAL SYNDROME

黄体酮代谢/作用与经前综合症

基本信息

  • 批准号:
    2675125
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 25.47万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    1995
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    1995-04-01 至 2000-03-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

The research described is designed to test the propositions that (i) there are wide variations among women in the extrahepatic metabolism of plasma progesterone to bioactive products with diverse actions, (ii) there are multiple premenstrual syndromes (PMS), and (iii) premenstrual disabilities are caused by the actions of progesterone and its bioactive metabolites. Progesterone (P), during the mid-luteal phase of the ovarian cycles of women, is produced in massive amounts, viz., 40-50 mg/24 h. The known bioactive metabolites of plasma P include: (i) a mineralocorticosteroid, viz., deoxycorticosterone (DOC), which is produced by 21-hydroxylation of plasma P in extrahepatic, extraadrenal tissues, and (ii) the 3alpha/beta-reduced-5alpha-pregnanolones, which act by way of P receptor-independent, nongenomic mechanisms via the GABA/A (gamma-aminobutyric acid) receptor-chloride channel complex to modulate the neuroinhibitory action of GABA. We have established that the transfer constant of conversion of plasma P to DOC, [p]P-DOC, varies widely (by 30-fold) among normal persons, thus accounting for the great variation in the rate of DOC formation among ovulatory women during the luteal phase of the ovarian cycle. From recent findings, we estimate that 50% of plasma P clearance is accounted for by metabolism in extrahepatic tissues and that 80-90% of this extrahepatic P metabolism proceeds initially by 5alpha-reduction to give 5alpha-dihydro- progesterone (5alpha-DHP). In turn, 70% of plasma 5alpha-DHP clearance occurs in extrahepatic sites to give 3alpha/beta-reduced-5alpha- pregnanolones, which are bioactive in selected tissues, notably brain. We also find that the extrahepatic inactivation of the bioactive 5alpha- pregnanolones is accomplished by peculiar 5alpha-pregnanolone-6alpha- hydroxylase enzymes that are widely distributed, but exclusively in extrahepatic tissues and are notably high in brain, breast, and skin. Importantly, we also find that the extrahepatic metabolism of 5alpha-DHP, like [p]P,DOC, varies widely among women. We propose to test the hypothesis that various patterns of extrahepatic P metabolism to bioactive metabolites are correlated with the recurrence of premenstrual symptoms of varying severity that may result in multiple symptom clusters. The goals of the research presented are (i) to define the factors, which are independent of genetic variation, that may regulate P/5alpha-DHP metabolism in women; (ii) to establish the nature and cause(s) of inherent differences among ovulatory women in P/5alpha-DHP metabolism; (iii) to investigate and compare the in vivo metabolism of P/5alpha-DHP in 30 asymptomatic women, 5 of whom are obese, with that in 25 women with severe PMS, i.e., the late luteal phase dysphoric disorder (LLPDD); and (iv) compare the pattern of in vivo metabolism of P/5alpha- DHP in these women with the specific activities of P/5alpha-DHP metabolizing enzymes in skin fibroblasts of the same woman. We predict that there is polymorphism of the genes that encode the extrahepatic enzymes that metabolize P/5alpha-DHP and that differences in enzyme activities resulting therefrom cause variations in the rate(s) of formation of bioactive metabolites of P and, thereby, the symptoms of PMS. The cause of these person-to-person variations in P/5alpha-DHP metabolism can be identified by the in vivo and in vitro studies proposed.
所描述的研究旨在检验以下命题:(i) 女性的肝外代谢存在很大差异 血浆黄体酮转化为具有多种作用的生物活性产品,(ii) 有多种经前期综合症 (PMS),并且 (iii) 经前期 残疾是由黄体酮及其生物活性的作用引起的 代谢物。 黄体酮 (P),在黄体中期 女性的卵巢周期大量产生,即 40-50 个 毫克/24 小时。 血浆 P 的已知生物活性代谢物包括: (i) 盐皮质激素,即脱氧皮质酮(DOC), 由肝外、肾上腺外血浆 P 21-羟基化产生 组织,以及 (ii) 3alpha/beta-reduced-5alpha-pregnanolones,其作用 通过 GABA/A 不依赖于 P 受体的非基因组机制 (γ-氨基丁酸)受体-氯离子通道复合物进行调节 GABA 的神经抑制作用。 我们已经确定 血浆 P 转化为 DOC 的转移常数,[p]P-DOC,变化 在正常人中广泛存在(30倍),从而解释了伟大的 排卵期间女性 DOC 形成率的变化 卵巢周期的黄体期。 根据最近的发现,我们估计 血浆 P 清除率的 50% 由新陈代谢决定 肝外组织,80-90% 的肝外磷代谢 最初通过 5α-还原得到 5α-二氢- 黄体酮(5α-DHP)。 反过来,70% 的血浆 5α-DHP 被清除 发生在肝外部位,产生 3α/β-还原-5α- 孕烯醇酮,在特定组织(尤其是大脑)中具有生物活性。 我们还发现生物活性 5α- 的肝外失活 孕烯醇酮是由特殊的5α-孕烯醇酮-6α-完成的 羟化酶广泛分布,但仅存在于 肝外组织中,脑、乳房和皮肤中含量特别高。 重要的是,我们还发现 5α-DHP 的肝外代谢, 像 [p]P、DOC 一样,女性之间差异很大。 我们建议测试 假设肝外磷代谢的各种模式 生物活性代谢物与经前期复发相关 不同严重程度的症状可能导致多种症状 集群。 本研究的目标是 (i) 定义 独立于遗传变异的因素可以调节 女性 P/5α-DHP 代谢; (ii) 确定性质和 排卵女性 P/5α-DHP 固有差异的原因 代谢; (iii) 研究和比较体内代谢 30 名无症状女性(其中 5 名肥胖)的 P/5α-DHP 25 名患有严重经前综合症(即黄体后期烦躁症)的女性 (LLPDD); (iv) 比较 P/5α- 的体内代谢模式 这些女性中的 DHP 具有 P/5α-DHP 的特定活性 同一女性皮肤成纤维细胞中的代谢酶。 我们预测编码基因存在多态性 代谢 P/5α-DHP 的肝外酶及其差异 由此产生的酶活性会导致速率变化 P 的生物活性代谢物的形成,从而导致症状 经前综合症。 P/5α-DHP 因人而异的原因 代谢可以通过体内和体外研究来鉴定 建议的。

项目成果

期刊论文数量(1)
专著数量(0)
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会议论文数量(0)
专利数量(0)
Human saturated steroid 6alpha-hydroxylase.
人饱和类固醇 6α-羟化酶。
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