MODULATION OF FLUOROURACIL PHARMACOLOGY

氟尿嘧啶药理学的调节

基本信息

  • 批准号:
    2683702
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 7.23万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    1997
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    1997-04-15 至 1999-03-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION: (Applicant's description) Despite limited efficacy as a single agent (20% response rate), fluorouracil (5-FU) is the most commonly prescribed agent for colorectal cancer. Tumor resistance to 5-FU is the principal cause of 5-FU failure in most cancer patients. Several mechanisms for 5-FU resistance have been demonstrated in vitro and include high levels of dUMP and UTP which compete with 5-FU metabolites for target sites (thymidylate synthase or TS, RNA) and increased levels of TS. The long-term objective of this project is to improve the antitumor response and survival of colorectal cancer patients treated with 5-FU, PALA and leucovorin (LV), two agents with no significant anticancer activity, can biochemically modulate the cytotoxicity of 5-FU. These agents may also circumvent resistance to 5-FU. PALA, an inhibitor of aspartate transcarbamylase (ATCase), depletes intracellular pools UTP and CTP thus allowing enhanced binding of 5-FU metabolites to TS. LV increases pools of reduced folates leading to enhanced binding of 5-FU metabolites to TS. To date, much controversy exists concerning the dose of PALA or LV when given with 5-FU. These proposed studies will determine the dose-response relationship of PALA in inhibiting ATCase and indirectly inhibiting TS catalytic activity in normal tissue and tumor. The effect of PALA on TS activity will also be examined. In addition, the dose-effect of LV in inhibiting TS activity with 5-FU will be examined. In this novel translational study, biopsies of tumor tissue and normal bowel mucosa will be obtained from patients with suspected colorectal cancer during sigmoidoscopy. Patients with histologically documented, resectable colorectal cancer will be eligible to enter the treatment protocol. A 3 x 3 factorial design will be used to randomize patients to three PALA doses (0, 250, or 500 mg/m2 on day 1) and LV (0, 20, or 500 mg/m2 on days 2-3). All patients will receive 5-FU 450 mg/m2 on days 2-3. On day 4, the patients will undergo resection of their tumor and tumor and normal bowel mucosa samples will be obtained. These samples, along with the samples obtained at pretreatment will be assayed for ATCase activity and total, free, and bound TS catalytic activity. These studies offer the rare opportunity to evaluate the biochemical efficacy of these agents in humans and will lead to the rational selection of PALA and LV doses in future trials of 5-FU in colorectal cancer.
描述:(申请人的描述)尽管作为单一药物的功效有限, 药物(有效率20%),氟尿嘧啶(5-FU)是最常用的 结直肠癌的处方药。 肿瘤对5-FU的耐药性是 这是大多数癌症患者5-FU失败的主要原因。 几种机制 5-FU耐药性的研究已经在体外得到证实, 与5-FU代谢物竞争靶位点的dUMP和UTP (胸苷酸合成酶或TS,RNA)和增加的TS水平。 长期 该项目的目的是提高抗肿瘤反应和生存率 接受5-FU、PALA和亚叶酸(LV)治疗的结直肠癌患者, 两种没有显著抗癌活性的药剂, 调节5-FU的细胞毒性。 这些代理商还可以规避 对5-FU耐药。 天冬氨酸转氨甲酰酶抑制剂PALA (ATCase),耗尽细胞内库UTP和CTP,从而允许增强的 5-FU代谢物与TS的结合。 LV增加还原叶酸池 导致5-FU代谢物与TS的结合增强。 迄今为止, 当与5-FU一起给药时,关于PALA或LV的剂量存在争议。 这些拟议的研究将确定PALA的剂量-反应关系 在抑制ATCase和间接抑制TS催化活性方面, 正常组织和肿瘤。 PALA对TS活性的影响也将被研究。 考察 此外,LV抑制TS活性的量效关系与 将检查5-FU。 在这项新的转化研究中, 组织和正常肠粘膜将从疑似 结肠直肠癌的诊断 组织学上 有记录的、可切除的结直肠癌将有资格进入 治疗方案。 将采用3 x 3析因设计进行随机化 患者接受三种PALA剂量(第1天0,250或500 mg/m2)和LV(0,20, 或第2-3天500 mg/m2)。 所有患者将在第10天接受5-FU 450 mg/m2治疗。 2-3. 在第4天,患者将接受肿瘤和肿瘤切除术, 并获得正常肠粘膜样品。 这些样本,沿着 将测定预处理时获得的样品的ATCase活性, 总的、游离的和结合的TS催化活性。 这些研究提供了罕见的 有机会评价这些药物在人体中的生物化学疗效 为今后合理选择PALA和LV剂量提供了依据 5-FU治疗结直肠癌的临床试验。

项目成果

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专著数量(0)
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    $ 7.23万
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    $ 7.23万
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氟尿嘧啶药理学的调节
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    $ 7.23万
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    $ 7.23万
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CORE--EXPERIMENTAL THERAPEUTICS
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  • 批准号:
    3728654
  • 财政年份:
  • 资助金额:
    $ 7.23万
  • 项目类别:
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